作者：胡雪琴，张华，新疆医科大学第一附属医院

脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，占中枢神经系统恶性肿瘤的81%，一般起源于胶质细胞及前体细胞，并逐渐演变为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤或少突星形细胞瘤等。世界卫生组织（WHO）将脑胶质瘤分为4 个级别，其中1~2 级脑胶质瘤为低级别脑胶质瘤，3~4 级脑胶质瘤为高级别脑胶质瘤（high-grade glioma，HGG）。

低级别脑胶质瘤约占脑胶质瘤的30%，患者的发病年龄较HGG 更年轻，常位于或靠近重要脑功能区，如运动、语言、视空间和记忆。对于弥漫性低级别脑胶质瘤，强烈推荐最大范围安全切除肿瘤。新型手术辅助技术可以有效提高肿瘤全切率，减少术后永久性神经功能障碍的发生率。

针对非功能区或邻近功能区的低级别脑胶质瘤，脑功能定位技术可以识别与关键脑功能有关的皮质和皮质下结构，使手术切除范围扩大到重要功能结构的临界，以实现低级别脑胶质瘤的最大范围安全切除。HGG 的发病率为（3~5）/10万，好发于50~60 岁的中年男性，是脑实质内最典型的原发性恶性肿瘤，占中枢神经系统原发性恶性肿瘤的50%以上。

目前，脑胶质瘤的首选治疗方式仍为手术切除，术后再行辅助放化疗等，虽然治疗有效但效果仍差强人意。因此，如何改善患者预后并延长患者的生存期是目前临床治疗脑胶质瘤需要探索的重点问题。近几年，随着对脑胶质瘤基础研究和临床特征研究的不断深入，脑胶质瘤的治疗技术快速发展。此外，分子变化对于脑胶质瘤患者的诊断和预后至关重要，特别是异柠檬酸脱氢酶（isocitratedehydrogenase，IDH）和1p/19q。例如，IDH 突变型胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）患者的生存期通常为24~36 个月，而IDH 野生型GBM患者的生存期通常为12~18 个月。

这些分子特征对于更好地对脑胶质瘤进行分类和治疗至关重要。组织学类似于低级别脑胶质瘤但具有HGG 分子特征的脑胶质瘤目前已被当做HGG 进行治疗。本文对目前HGG 的治疗方法和研究进展进行综述。

1. 手术治疗

手术切除被认为是减轻肿瘤症状的有效方法，可以减小肿瘤体积，降低颅内压，提供组织样本并充分进行组织学分析。但由于脑胶质瘤的高度浸润性和增殖性，即使完全切除原发肿瘤，仍可见复发肿瘤病灶，且患者的预后欠佳、生存期较短。近年来，为了限制神经功能缺陷并实现切除范围（extent of resection，EOR）的最大化，越来越多的手术辅助工具被开发。

立体定向计算机辅助导航、术中皮层和皮层下电刺激绘图等都可以帮助提高EOR，同时最大限度地降低手术治疗后的肿瘤复发率。此外，术中荧光的应用也越来越受到重视，在荧光下可以直接观察到肿瘤组织。5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA）是研究最多和最常用，也是目前唯一被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HGG 切除的荧光。随着ALA 的成功应用，其他荧光也被用于脑胶质瘤手术中的荧光定位。

2. 放疗

放疗可以诱导肿瘤细胞的程序性坏死，从而消灭或抑制残存的肿瘤细胞，进一步延长脑胶质瘤患者的生存时间，目前已经成为HGG 的一线治疗方法。对于放疗的定位，目前临床医师首选头颅增强MRI 来确定放疗的大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV），通常以手术前增强MRI 显示的肿瘤范围为基础，然后参照手术后的残留肿瘤病灶以及周围水肿带的变化情况来进行勾画，由于术后在瘤床周围往往存在强化带，多数学者主张以临床靶区（clinical target volume，CTV）范围的划定作为术后瘤床，但也有学者将强化带周围的T2 液体衰减反转恢复（T2 fluid attented inversionrecovery，T2FLAIR）序列异常信号作为术后瘤床。

目前，美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）和欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Researchand Treatment of Cancer，EORTC）指南是最常用于新诊断的3 级和4 级脑胶质瘤放疗靶区勾画的指南。对于CTV 的勾画范围，RTOG 指南推荐CTV1 需要包括全部瘤周水肿及水肿区外2 cm 区域，剂量给予46 Gy，缩野后CTV2 需在GTV 外扩2 cm，剂量增加至60 Gy，EORTC 指南推荐CTV设计并不强调一定要包括所有瘤周水肿区，而是以术后瘤床强化带外扩2~3 cm 为准。

国家研究小组（National Research Group，NRG）共识在原RTOG指南包括瘤周水肿的基础上，进一步缩小了靶区的体积。2023 年，在一项基于更新的RTOG/NRG 和EORTC 指南不同的放疗靶区勾画策略治疗HGG 效果和不良反应的随机对照临床试验中，将302 例初治HGG（WHO分级3~4 级）患者1∶1随机分为RTOG/NRG 组（n=151）和EORTC 组（n=151），予以同步及辅助替莫唑胺（temozolomide，TMZ）治疗；在RTOG/NRG 组中，初始靶区包括强化区、术后空腔、周围水肿带和2 cm 边界，处方剂量为46 Gy/23 f，对强化区和术后空腔（边缘外扩2 cm）序贯加量14 Gy/7 f；在EORTC 组中，靶区范围包括强化区和术后空腔（边缘外扩2 cm），处方剂量为60 Gy/30 f；RTOG/NRG 组和EORTC组患者1 年总生存率（71.8% vs 69.9%，P=0.759）和1 年无进展生存率（46.7% vs 43.6%，P=0.674）比较，差异均无统计学意义；两组患者3~4 级不良反应（白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、乏力、恶心呕吐）总发生率比较，差异无统计学意义，两组患者均未见5 级不良反应；与EORTC 术后放疗指南相比，基于RTOG/NRG 指南的调强放疗对HGG 患者同样有效，且不会增加不良反应。

3. 化疗

3.1 TMZ

TMZ 是治疗HGG 化疗药物发展过程中的一大突破，是一种DNA 烷化剂，将鸟嘌呤上的O6 和N7 位置作为作用目标，阻止肿瘤细胞DNA的复制并进一步消灭肿瘤细胞。TMZ 是亲水性药物，可以有效渗透血脑屏障，口服给药在血液中的生物利用度为100%。TMZ 在脑脊液中的浓度为35%，高于脑肿瘤组织中的20%。TMZ 在酸性条件下稳定，在碱性条件下不稳定，在pH 值7.4 时血浆中药物半衰期为1.8 h。

与周围正常组织相比，脑肿瘤组织中的碱性pH 值更高，这是一种有利于TMZ 前药活化的条件，但绝大多数患者对TMZ 耐药，60%~75%的患者在TMZ 治疗中出现不同程度的耐药，导致GBM复发。

为改善TMZ的理化生物学特性，提高其抗脑胶质瘤疗效，逆转GBM耐药，以正丁醇、正己醇、正辛醇、1-十二醇和1-十六醇为原料合成了一系列TMZ酯前药。有研究通过采用细胞毒性实验和蛋白质印迹法（Western blot）研究TMZ-16e 对体外耐药脑胶质瘤T98G细胞的抑制作用和耐药机制，在体内建立皮下GBM小鼠模型，通过肿瘤体积、肿瘤抑制率、肿瘤内O-6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（O-6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）水平评价TMZ-16e 的治疗效果，结果显示，表面酯化后TMZ-16e 的治疗效果增强，尤其是抗耐药效果，克服了治疗GBM常见的TMZ耐药问题。

MGMT是一种DNA 修复酶，可以修复鸟嘌呤O6 位置的DNA加合物，通过烷基化阻止肿瘤细胞死亡。启动子甲基化对MGMT基因的表观遗传沉默显示MGMT 对DNA 的修复活性降低。MGMT通常用于评价患者对TMZ 的反应，并指导临床治疗方案的选择。

3.2 洛莫司汀

洛莫司汀，也称为1-（2-氯乙基）-3-环己基-1-亚硝基脲（CCNU），是亚硝基脲家族的烷基化剂。它是一种单功能的烷基化剂，能使DNA和RNA烷基化并交联DNA，从而以细胞周期依赖性和非依赖性的方式起作用。洛莫司汀作为一种脂溶性药物，能很好地渗透血脑屏障，是内在性脑肿瘤化疗的合理候选药物。在TMZ 出现之前，洛莫司汀是GBM 患者的一线治疗药物（每次110 mg/m2，每6周口服1 次），目前在复发性GBM中应用最广泛。

在一项针对复发GBM患者的随机试验中，洛莫司汀被认为是部分复发GBM 患者的标准治疗选择，但仅对MGMT 甲基化患者有效。洛莫司汀在GBM中的疗效依赖于MGMT和错配修复状态，通过洛莫司汀毒性修复链间连接。尽管甲基化MGMT和错配修复缺陷的GBM患者在洛莫司汀治疗后通常预后较好，但6 个月内无进展生存期（progression-free survival，PFS）和中位总生存期（overall survival，OS）仍然较短，特别是在Ⅱ期临床试验复发性GBM患者中。

3.3 其他亚硝基脲类药物

亚硝基脲类药物还包括卡莫司汀、福莫司汀、司莫司汀和尼莫司汀等，在临床中的应用出现在TMZ 之前，也被FDA 批准主要用于治疗复发性HGG。这些药物虽然对血脑屏障的通透性好，但有持续性的骨髓抑制、肝肾毒性和少见的肺毒性。自从TMZ问世并广泛应用于GBM的临床治疗后，亚硝基脲类药物已在临床中较少被使用。

4. 免疫治疗

近年来，免疫治疗在脑胶质瘤的诊断中受到了越来越多的关注。目前，许多研究已经证实了脑胶质瘤的免疫抑制特性，脑胶质瘤相关巨噬细胞所产生的白细胞介素（interleukin，IL）-10和转化生长因子- β（transforming growth factor- β，TGF-β）可以降低免疫细胞的活性。此外，脑胶质瘤微环境中的调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）通过释放细胞毒性T 淋巴细胞介导免疫抑制功能，可直接杀灭肿瘤细胞。因此，更好地了解脑胶质瘤的免疫抑制环境有助于理解免疫治疗的机制。

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）、肿瘤疫苗、溶瘤免疫病毒治疗和嵌合抗原受体T 细胞免疫治疗（chimeric antigen receptor T cell immunotherapy，CAR-T）结合常规治疗可以改善临床疗效。

4.1 肿瘤疫苗

树突状细胞疫苗（dendritic cell vaccine，DCV）是由能够引发免疫应答的有效抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）组成的疫苗。在2012 年的一项调查报道中，18 例新诊断的GBM患者进行了辅助DCV治疗，16 例患者仅接受了常规治疗，结果显示，DCV组患者的OS明显长于对照组（31.9 个月vs 15.0 个月）。

另外，MGMT启动子甲基化和OS 的改善有关。MGMT 启动子甲基化患者的OS明显长于MGMT 启动子未甲基化的患者。2019年，在一项随机Ⅱ期临床试验中，DCV ICT-107 显示出了优异的抗肿瘤效果，81 例患者经ICT-107 治疗后的中位PFS 明显长于对照组（11.2 个月vs 9.0个月）；Ⅰ类主要组织相容性复合体A（major histocompatibilitycomplex, class Ⅰ, A，HLA-A）2+患者表现出较好的临床疗效和免疫反应；两组患者的中位OS 比较无显著差异，只有HLA-A1 甲基化的患者在OS 方面获益。但是，DCV 是否为HGG患者可行和有效的治疗方法仍缺乏大型的Ⅲ期临床试验证实。

4.2 溶瘤病毒

溶瘤病毒是一种利用病毒感染摧毁肿瘤细胞的免疫疗法。当被感染的肿瘤细胞被溶瘤病毒破坏时，它们释放新的感染性病毒颗粒来帮助杀灭残余的肿瘤细胞。2015 年，一种转基因单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）T-VEC 已被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。其他溶瘤病毒如逆转录病毒、麻疹病毒和脊髓灰质炎病毒在肿瘤治疗中显示出有希望的抗肿瘤活性。

腺病毒由于其普遍存在和易于操作被广泛研究。Ad5-Δ24-RGD，又称DNX-2401，是一种溶瘤腺病毒，其在转化蛋白E1A中携带一个24 bp 的缺失，并在纤维突起中插入一个精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginineglycine-aspatic acid，RGD）序列。一项Ⅰ期临床研究表明，肿瘤内注射DNX-2401 可使患者获得较长的生存期和显著的免疫应答，这可能与肿瘤裂解物的免疫应答有关。

HSV 毒株的溶瘤病毒是另一种有希望的脑胶质瘤治疗方法。R-115 是一种重新靶向人erb-b2 的溶瘤性HSV，与IL-12 联合使用可使30%的动物实现肿瘤完全消除，并显著改善小鼠的中位OS，值得进一步进行临床研究。各项研究已经证实溶瘤病毒治疗脑胶质瘤的安全性和有效性，然而，还需要更大规模的研究来判断溶瘤病毒是否能够作为脑胶质瘤的标准治疗方式。

4.3 ICI

程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）是一种免疫检查点分子，与程序性细胞死亡密不可分。PD-L1 的活化可以抑制T 淋巴细胞的活力，介导肿瘤细胞的免疫逃逸。PD-L1 在脑胶质瘤组织中的表达与脑胶质瘤的分级有关，进一步证实了PD-L1可以作为肿瘤治疗的靶点。

近几年，ICI 已被证明对多种恶性肿瘤有效，例如黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌。近年来，免疫疗法治疗原发性脑肿瘤的研究显著增多。在一项采用原位胶质瘤干细胞（glioma stem cell，GSC）小鼠模型评价程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制自然杀伤（natural killer，NK）细胞的实验中发现，PD-1 抑制NK 细胞组的中位存活时间为44 天；NK 细胞治疗组的中位存活时间为35 天，而对照组的中位存活时间则为29 天；阻断PD-1 可以促进NK 细胞对GSC 的细胞毒性。

因此，拮抗PD-1 治疗方法的抗肿瘤活性已表明可以延长小鼠胶质瘤模型的存活时间。此外，免疫治疗和其他治疗方案的联合使用为脑胶质瘤的治疗提供了新的治疗方案。PD-1抑制剂与血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）抑制剂联合使用在动物模型和临床试验中被发现可耐受，并且前景很好。此外，抗PD-1 单克隆抗体、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子基因修饰的肿瘤细胞疫苗（granulocyte- macrophagecolony- stimulating factor modified tumor cellvaccine，GVAX）和抗OX40 单克隆抗体的三联免疫疗法治疗小鼠脑胶质瘤非常有效。因此，抗PD-1 免疫治疗是非常有前景的脑胶质瘤治疗方法。

4.4 CAR-T

嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）是一种基因合成的免疫球蛋白T 细胞受体分子，能够识别特异性抗原并活化T 细胞。CAR-T 在临床研究中成功治疗B 细胞恶性肿瘤，也被探索用于治疗包括HGG 在内的各种实体恶性肿瘤，是目前正在研究的一种针对高级别成人和儿童脑肿瘤的个性化治疗方法。有研究表明，第一代IL-13Rα2 CAR-T 细胞颅内输注治疗GBM患者耐受性良好，具有良好的抗肿瘤活性。

第二代IL-13Rα2 CAR-T 细胞中含有CD137 共刺激结构域，并且已经使用人工平台来富集中枢记忆T细胞。在GBM 小鼠模型中，与第一代IL-13Rα2CAR-T 细胞比较，第二代IL-13Rα2 CAR-T 细胞的抗肿瘤效果和持久性均显著提高。在原位小鼠GBM异种移植模型中，输注人表皮生长因子受体2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER2）CAR-T 细胞导致T 细胞增殖及γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）和IL-2 分泌增多，促使HER2 阳性GBM 缩小。

在Ⅰ期临床试验中评估了HER2CAR-T 细胞的稳定性和可行性，结果显示，HER2CAR-T 细胞在GBM 患者中具有良好的耐受性和临床获益。在CAR-T 细胞治疗过程中，抗原逃逸变异可引起肿瘤复发。然而，在GBM小鼠模型中，通过串联CAR-T 细胞以及靶向HER2 和IL-13Rα2 CAR-T 细胞，能够降低抗原逃逸、增强抗肿瘤效果，从而提高小鼠的存活率。

此外，在小鼠GBM模型中，脑内输注表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）vⅢ CAR-T 细胞能够利用IFN-γ的分泌控制肿瘤的生长，这种抗肿瘤活性需要消耗淋巴细胞的宿主调节能力。此外，含有EGFRvⅢ CAR 的诱导型T 细胞共刺激分子（inducible T cell costimulator，ICOS）信号域也对表达EGFRvⅢ的脑胶质瘤表现出有效的抗肿瘤活性。

在一项使用尼妥珠单抗的临床试验中也发现了类似的由EGFR抑制介导的抗肿瘤活性。此外，在另一项研究中，CD70 作为一种新的免疫抑制配体在IDH 野生型低级别脑胶质瘤以及GBM中被检测到；CD70 的表达与较低的生存率相关，CD70 CAR-T 细胞可以特异性地逆转异种移植模型中的CD70+ GBM，为脑胶质瘤的免疫治疗提供了新的CAR 靶点。利用CAR-T 细胞可以精确靶向肿瘤细胞，既提高了疗效，又降低了药物不良反应。然而，由于异质抗原的表达和肿瘤部位的T 细胞功能有限，CAR-T 细胞的治疗疗效仍然中等。已有研究发现新的策略可以改善CAR-T 细胞的功能，如转基因表达前T 细胞活性细胞因子和避免检查点封锁的遗传方法。

5. 靶向治疗

脑胶质瘤对放疗和化疗具有耐药性，复发率高，治疗效果不理想。为了克服这些局限性，分子靶向药物联合放疗与化疗不断被研究。分子靶向药物VEGF 抑制剂和EGFR 抑制剂联合放疗通过信号转导通路，可能会促进肿瘤细胞坏死、控制细胞周期或抑制血管生成。

贝伐珠单抗是一种临床常用的分子靶向药物，是一种针对VEGF 的人源化单克隆抗体，能利用蛋白磷酸化激活VEGF下游通路[RAS、迅速加速纤维肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）、促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen- activated protein kinase，MAPK）通路等]。贝伐珠单抗目前已被批准用于治疗复发性HGG 患者，但不作为新诊断HGG 的前期治疗方案。

Bovi 等比较了两种治疗策略治疗复发性HGG患者的PFS，结果显示，贝伐珠单抗联合放疗患者的PFS 为1 年，而贝伐珠单抗单独治疗患者的PFS 为4 个月。Hofmann 等的研究结果显示，应用贝伐珠单抗治疗复发性HGG，患者的生存期得到了改善，中位OS（10.3 个月）长于不应用贝伐珠单抗的标准治疗患者（4.2 个月）（P=0.023）。此外，吉非替尼是一种高效的EGFR 酪氨酸激酶小分子抑制剂，联合立体定向放疗治疗复发性脑胶质瘤效果良好。

6. 小结与展望

本文对目前HGG 的治疗方法（手术治疗、放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗）进行综述，未来对HGG 的治疗仍存在一些挑战，包括肿瘤内和肿瘤间变异、肿瘤异质性、疾病进展和治疗耐药性等，因此，在改进治疗方法的同时，还要关注个体化治疗，为患者提供更佳的治疗手段。

来源：胡雪琴,张华.高级别脑胶质瘤治疗的研究进展[J].癌症进展,2024,22(09):944-948+955.

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