作者：冯林林，西南医科大学医学影像系；刘慧，李明星，侯超，西南医科大学附属医院超声医学科
肝脏局灶性病变（FLL）是由于炎症、异常增生或代谢所引起的局部肝组织的病理改变，在普通群体中发生率为20%~50%，但由于环境、饮食、遗传等原因，该类疾病的发病率逐年上升。以
基于较高的发病率及死亡率，早期诊断及治疗尤为重要。常规超声常作为腹部疾病的首选筛查手段，其敏感度及特异性较差；增强CT和增强MRI虽然具有较高的敏感度和准确度，但二者所使用的造影剂均具有一定的肾毒性，且增强CT具有辐射，增强MRI不适合体内有金属支架及幽闭恐惧的患者。
超声造影（CEUS）的发展是超声影像学的第三次革命，已成为临床肝脏疾病诊断的既定模式。与增强CT 和增强MRI 相比，CEUS 在腹部疾病的诊断效能相当。超声造影剂（UCA）经呼吸排出体外，其不良事件发生率低。目前在FLL 中应用较多的是SonoVue 和Sonazoid，但二者在FLL的造影表现及应用价值是否相同，国内目前尚未见系统报道。基于此，本文从SonoVue 和Sonazoid 的理化性质、二者在肝脏良恶性占位性病变的诊断与鉴别诊断价值、引导介入治疗及安全性能等方面的应用进展进行综述。
1. SonoVue及Sonazoid的理化性质
CEUS通过外周静脉团注造影剂，经对比脉冲序列成像及反向谐波技术观察病灶的形态学特点，病灶内微循环信息及与周围组织的关系，进而进行FLL的诊断与鉴别诊断。与常规超声相比，CEUS减少了气体、
UCA的发展经历了3代。早期的UCA为游离气体微泡，无外壳包裹，极不稳定。第一代UCA以Levovist为代表，其性质不稳定，容易破裂，需要借助心电波触发或手动触发微泡破裂，从而产生的较强谐波信号，主要用于2001~2009年。第二代UCA主要由脂质体外壳包裹氟碳类气体，以SonoVue和Sonazoid为代表，采用低机械指数造影成像技术实现血流连续谐波成像。超声分子影像学的发展促进了第三代UCA的发展，即使用UCA与特异性抗原或生物学标记或靶向药物结合，用于增强靶器官的显像或局部治疗。
目前，用于肝脏成像的UCA主要包括SonoVue和Sonazoid，两者均经周围静脉注射，随呼吸排出。SonoVue是由磷脂膜包裹
由于肝脏双重血供的特点，SonoVue在肝脏中具有3个时相，分别为动脉相（10~20 s至30~45 s）、门脉相（30~45 s至2 min）、延迟相（2 min直至微泡消失）。由于两者外膜脂质成分的不同，Sonazoid对Kupffer细胞的吞噬率高于SonoVue（99.00% vs 7.30%），因此Sonazoid相对于SonoVue多了Kupffer相，即血管后相。Kupffer 相为Sonazoid 特有，出现在注射造影剂后10min，并持续达1~2 h，可延长病变观察时间。
在该期成像中，正常肝实质的回声会呈现高增强信号，而在缺乏Kupffer相的局灶性病变部位上会显示低增强或造影剂缺乏，因此通过该期的成像特点可进行FLL的诊断与鉴别诊断。
2. SonoVue与Sonazoid在FLL的诊断价值
FLL病理类型多，良性病变包括
2.1 SonoVue与Sonazoid在良性FLL的诊断价值
在良性病变中，肝血管瘤（HH）患病率为3%~20%，成年女性患病率更高。常规灰阶超声上，HH多表现为偶然发现的单发或多发高回声结节，部分呈等-低回声表现。HH最常见的典型增强方式为向心性充填，表现为动脉相周围环状增强伴附壁结节状突起，门脉相向心充填，延迟相呈高增强。
Katsutoshi等研究认为CEUS改善了HH的诊断，且诊断准确率达95%，在Sonazoid造影下，无论是否是高血流量型HH，Kupffer相均为等或低回声。但非典型HH在增加的Kupffer相易误诊为HCC。多数研究均提及HH的强化模式与其血流动力学有关。但目前HH的血流动力学机制尚未十分清楚，只能总结出该类现象。
未来在此方面进行深入研究，探索强化模式与血流动力学机制之间的相关性，或许有利于进一步提高CEUS诊断的敏感度和特异性。局灶性结节性增生（FNH）是第二大最常见的肝良性占位，灰阶超声上表现为低回声，以中央瘢痕、轮辐状动脉和滋养动脉为主要特点。
CEUS上FNH表现为动脉相高增强，快速离心性填充，在病灶内可观察到明显的中央供血动脉，其分支呈轮辐状，在门脉相表现为等或高增强，无明显廓清。研究显示，Sonazoid和SonoVue对离心性填充、轮辐状动脉及滋养动脉的检出、阳性预测值等均无统计学差异，但Sonazoid 更能检出中央瘢痕。
病理上，中央瘢痕主要是纤维化和动脉管壁，在门脉相和延迟相因廓清表现为低强化区域，Sonazoid增加的Kupffer相有助于中央瘢痕的检出。尽管如此，利用Sonazoid和SonoVue进行FNH的中央瘢痕的对比研究较少，故需要更多的循证医学证据支持该观点。研究发现，FNH的大小对离心性填充和中央瘢痕的检出率有影响，但对供血动脉和轮辐状特征的检出无明显影响。
CEUS在单独的FNH的诊断上产生良好效果，但若将其与肝细胞腺瘤进行鉴别诊断，有时却是困难的，这往往需要其他技术的辅助才能有效诊断。炎性假瘤（IPT）是罕见的肝脏炎性良性病变，由于其分型及成分不同，影像学特征不典型，在临床上常被误诊为HCC、ICC、HH等。SonoVue造影条件下，IPT可表现为各相均无强化，也可在不同的疾病发展过程中表现出多种强化模式，如边缘环状强化或“快进快出”，部分具有恶性病灶的特点。
Sonazoid 增强检查显示IPT在血管相早期呈等回声，在Kupffer相呈低回声。CEUS对IPT 的鉴别诊断能力有限，诊断准确率仅为41%。结合病史和实验室检查，如患者是否有病毒性肝炎、
2.2 SonoVue与Sonazoid在恶性FLL的诊断价值
肝脏局灶性恶性病变中，HCC占原发性肝癌的80%~90%。肝脏作为全身最大的代谢器官，HCC患者治疗后的5年总生存率仍仅为7%。典型HCC的强化模式表现为动脉相快速高增强、早期廓清、Kupffer相持续低或无强化。由于Sonazoid较SonoVue需要更高的机械指数，其在检测高血管性HCC灌注缺陷上更为敏感。
Kang 等研究表明，在高危HCC患者诊断中，SonoVue 的敏感度和特异性分别为62%和96%；同时他认为在HCC的诊断上，Sonazoid诊断性能优于SonoVue。一项荟萃分析指出，SonoVue在诊断小HCC上的合并敏感度为84%，合并特异性为89%。HCC检出能力方面，有研究显示Sonazoid对HCC的总体检出率约83%，部分典型强化模式者可高达99%，对最大直径1~2 cm的HCC检出率为80%，但对非典型强化模式的HCC检出率仅为26%。
有研究认为，与常规超声相比，Sonazoid 诊断HCC 具有较高特异性（98%~99%），但敏感度一般（73%~83%），常规超声中表现为高回声的HCC会影响造影过程中Kupffer相的特征，从而造成假阴性结果。Sonazoid增加的Kupffer相有望协助判断肝癌分化程度，分化程度越低，其Kupffer 细胞越少。高分化的HCC尚存在部分Kupffer 细胞，在Sonazoid下常表现为血管后相无灌注缺损呈等回声，这也是部分高分化HCC误诊的原因。
Sonazoid是一种后时相观察的首选造影剂。但部分研究结果发现两种造影剂对高危型HCC的诊断效能相当，且Sonazoid增加的Kupffer相并不能显著提高HCC的诊断效率。众学者对Sonazoid及SonoVue的研究多在于两者的诊断性能，检出能力以及误诊案例上，但对于两者在使用基础上如何减少诊断误差没有进行系统阐述。
在HCC病理分级的基础上，对残存的Kupffer细胞进行分类统计后诊断可能是有效减少误差的一种方法。同时，由于Sonazoid的Kupffer相所需的观察时间更长，若两种造影剂能保持相当的诊断效能，进一步对比分析二者的时间成本-效益，探索Sonovue是否能减少检查时间，从而节省医疗资源。
ICC占肝恶性肿瘤的10%~15%，近年来发病率逐年上升，根治性切除术后的中位生存时间短，5年生存率低至4.6%，其预后差的原因源于部分患者确诊该病时已有转移或临近组织器官的侵犯，早期诊断有望改善该类患者的生存率。一项荟萃分析发现，基于SonoVue的CEUS能够较好的鉴别HCC和ICC，动脉相高增强、轻度廓清和延迟阔清（>60 s）是HCC的造影特点，而动脉相环状强化、明显阔清和早期廓清（<60 s）是ICC的特点，强化模式与程度，廓清时间与程度是二者的主要鉴别点。也有学者认为病灶边缘环状强化是HCC和ICC在CEUS造影模式的鉴别要点。
ICC病灶中央有大量纤维间质形成伴凝固性坏死和少量的粘蛋白，而周边具有丰富的肿瘤细胞，这是典型ICC呈环状强化的病理基础。ICC肿瘤细胞沿着Glisson鞘中的胆管浸润生长，较少破坏肝内血管，故病灶内可见血管样穿行的分枝状强化模式。基于Sonovue 的CEUS在ICC上具有很好的诊断价值，具有高特异性和敏感度。但基于Sonazoid的CEUS进行ICC诊断的研究较少，增加这方面的对比研究，有助于进一步了解两种造影剂在ICC 表现的异同，进一步有利于HCC和ICC鉴别诊断。
肝脏是恶性肿瘤最常见的转移部位之一，胃肠道、乳腺、肺部的恶性肿瘤均可转移至肝，肝脏转移灶的存在与否直接影响患者的临床分期及治疗方案。MLC的造影表现多样，SonoVue介导的3D-CEUS下可呈现瘤周血管样或无瘤样血管伴环状强化或无强化等增强模式，其特异性和准确度较高，但敏感度较低，分别为95.0%、92.4%、69.2%。
Li等采用Sonazoid对病理确诊MLC病灶行术中CEUS检查，结果显示相对于术前MRI，CEUS增加的Kupffer相具有更高的灵敏度和特异度。有研究对比SonoVue和Sonazoid对化疗后
有研究认为MLC的造影参数，如上升时间、峰值强度、平均通过时间、曲线下面积及强度降半时间等均低于原发性肝癌。虽然该项研究采用联合CEUS建立模型的方式可提高准确率，但是样本量的限制会带来偏倚，产生过拟合的结果。对怀疑MLC的患者，CEUS特点分析与患者的病史和其他部位的影像学结果相结合，能对MLC的诊断带来积极效果。
3. CEUS引导FLL活检
经活检获得病理学结果仍是判断FLL 的“金标准”。由于受肿瘤大小，位置等影响，常规超声在引导活检下受一定限制，而CEUS引导下的活检适用于病灶较小或常规超声无法发现的肿瘤。经SonoVue 或Sonazoid引导病变活检具有较高的成功率。有研究认为，相对于常规超声，对于<2.0 cm的病灶CEUS引导的肝穿刺活检优势更加明显。
一项基于820例样本的回顾性分析表明，CEUS引导的穿刺能比常规超声引导的穿刺获取更有价值的标本，显著提高诊断的准确度和敏感度，CEUS单次穿刺的成功率可达100%，从而减少不必要的穿刺次数。该结果与另一项来自9个研究中心的大样本（n=2056）研究结果相似。
4. CEUS评估FLL治疗效果
CEUS能够实时动态评估肿瘤微循环，使其成为治疗前评估、干预期间的即刻评估和后续随访评估的有价值的工具。微波消融广泛应用于HCC，术中消融在血管相早期对残存肿瘤组织及周围微血管进行评估是评判消融完全的重要保障，消融后再次注射Sonazoid，显示病灶区动脉相呈非高增强灶且覆盖至周围0.5 cm，即可判断消融是否完全。
射频消融评估后的CEUS总体成功率为91%，且Sonazoid 的成功率较SonoVue 高（95% vs 87%），同时1 d内监测评估的成功率高于1个月时的成功率，这与Shuhei等的研究结果相一致。因此，CEUS在消融后的短期评估上具有优势。微波消融目前的治疗优势较为局限，还需在扩大样本量的基础上配合CEUS进一步研究。
射频消融虽具有创口小，恢复快的优势，但若延长治疗时间，会对后期CEUS监测造成一定的困难。临床上对于失去手术机会的HCC患者，动脉化疗栓塞（TACE）可作为一种非手术治疗方法，阻断肿瘤血供的同时可高效注射化疗药物，大大提高患者生存率。有学者认为基于CEUS特征评估TACE术后是否达到完全缓解的准确度较高，其曲线下面积为0.904，特异性达91.67%。
有学者在TACE术后1周，对43个接受TACE治疗后的HCC患者进行评估，发现Sonazoid和增强CT对HCC的检出率分别为58.1%和39.5%。TACE术后1周CEUS较增强CT敏感度高，更有利于评估治疗后反应。此外，CEUS是目前临床上采取随访的方式之一，其操作方便，禁忌症相对较少，可用于FLL治疗后的长期随访。
5. CEUS的安全性
CEUS作为一种“无创”的检查方法，造影剂的安全性及检查的不良事件发生仍是临床关注的热点。不良事件指使用造影剂后出现的过敏反应或生理反应，根据严重程度分为严重（死亡、威胁生命、需要/建议住院治疗）与不严重两种，而后者又进一步分为轻度（自行缓解、无需治疗）、中度（不威胁生命但需要治疗）、重度（短暂的和/或轻度不适需要治疗）。
由于UCA无辐射，经过呼吸代谢，可较安全的应用于肝、肾功能不全的患者以及儿童患者。目前，美国食品药品监督局已批准将部分UCA应用于儿童的FLL和
欧洲超声医学和生物学联合会的一项国际多中心研究表明Sonovue在儿童的不良事件发生率仍然较低，仅为1.1%。尽管UCA的不良事件发生率与MRI造影剂相当，但从长期安全性考虑，UCA是更安全的造影剂。由于Sonazoid的外壳为氢化
一项基于平均孕龄为28周的回顾性分析表明，SonoVue可以用于评估孕妇的肝脏占位性病变，且无胎儿及孕妇的不良事件发生。但目前缺乏两种造影剂在安全性评估的前瞻性对比研究，因此，SonoVue和Sonazoid是否具有同样的安全性能，有待进一步的研究结果证实。
6.不足与展望
现有的证据表明SonoVue和Sonazoid均是安全的造影剂，可以应用于肝脏局灶性病变的诊断、鉴别诊断、引导介入治疗及治疗后效果评估等方面，具有较高的准确率。目前，绝大多数的研究数据是基于SonoVue的造影结果，还需要大量的研究进行Sonazoid的造影模式及诊断准确性评价。值得注意的是，Sonazoid 增加的Kupffer 相允许较长时间的后血管相的观察，相对于SonoVue纯血池造影剂而言可以更好的进行该时相增强特征的研究。
但是，部分良性病灶无Kupffer细胞，应用Sonazoid的Kupffer相可能会增加假阳性结果，对高分化富血供的HCC检查也较困难。同时，在我国医疗资源匮乏的现实条件下，在临床上进行长时间的后时相观察具有局限性。由于CEUS引导的介入手术的关键信息是在血管相获得的，Kupffer相对介入治疗的价值有待进一步确定。
此外，人工智能是医学发展的一大革命，目前已有大量研究将基于CEUS的影像组学、深度学习应用于肝脏占位性病变的研究并表现出较大潜力。未来在人工智能的辅助下，通过FLL的CEUS特征反馈更多人眼不能识别的微观信息，有望促进个体化医疗及精准医疗。
来源：冯林林;刘慧;李明星;侯超.肝脏局灶性病变的超声造影现状：SonoVue与Sonazoid的应用对比[J].分子影像学杂志,2023,46(05):942-947.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
