作者：张佳铃，浙江中医药大学第二临床医学院；李跃兵，浙江中医药大学附属第二医院麻醉科

肝脏是人体最大的实质性器官，在人体代谢中起着重要作用。肝脏疾病发病率高，是危害人类健康的常见疾病之一。临床观察发现肝炎、肝硬化、肝癌是肝脏疾病进展的3个阶段，原发性肝癌患者起病隐匿，大部分患者确诊时已经处于疾病中晚期。中晚期患者主要通过靶向治疗和免疫治疗以缓解病情，并及时进行手术切除，避免用药周期延长。

原发性肝癌主要通过手术治疗，手术方式主要包含肝楔形切除术、肝部分切除术、肝叶切除术等。过去数十年我国肝癌发病率虽有所下降，但原发性肝癌患者5 年生存率仅为12.1%。近年来，众多研究者致力于原发性肝癌新型靶向治疗方法的探索。微RNA（microRNA，miRNA）是一类由20 ～22 个核苷酸组成的非编码小分子RNA，广泛参与细胞增殖、分化、代谢等生命活动。

随着分子生物学的发展，miRNA 作为一种新型的生物学标志物在多种疾病中均受到广泛关注。研究显示，某些miRNA 的表达与原发性肝癌的进展直接相关，是用于诊断疾病和评估预后的新策略。miRNA-122 是肝脏特有的一种miRNA，约占成人肝脏miRNA 的70%。近年来研究显示，miRNA-122 的表达与原发性肝癌的发生发展密切相关。

miRNA-122 的水平能够敏感地反映肝脏的功能，其含量既可以从组织标本检测，也可以通过生物体液检测，可作为肝脏损伤的早期标志物。为了更好地理解miRNA-122 在原发性肝癌生物学行为中的作用，本文就miRNA-122 在原发性肝癌围手术期表达及预后价值的研究进展做一综述，期望更好地为原发性肝癌患者的临床治疗提供一定参考。

1. miRNA-122 与原发性肝癌

原发性肝癌是肝细胞或肝内胆管细胞发生癌变导致的肝脏疾病，其恶性度高，致死率在所有肿瘤中位列第三。目前，miRNA-122 是已被证实的多种癌症的抑制因子，其中也包括原发性肝癌。Liu 等发现，miRNA-122 联合血清肿瘤标志物甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等进行检测，对早期原发性肝癌的诊断效能显著高于单一指标的检测。AFP是临床常用的原发性肝癌的筛查指标，但其诊断的灵敏度为60%，特异度仅为35.8%。

研究发现，在原发性肝癌疾病早期，将AFP 与miRNA-122 联合筛查的灵敏度可以达到97.5%，而早期疾病诊断将直接提高原发性肝癌患者的5 年生存率。研究显示，miRNA-122 的靶蛋白与原发性肝癌的发生、细胞的增殖和转移密切相关。该类蛋白包括转化生长因子b1、Wnt 家族成员1、层粘连蛋白B2 和丙酮酸激酶M2 等，miRNA-122 可以作用于该类靶点进而抑制原发性肝癌的进展。

研究还发现，miRNA-122 在许多肝脏疾病中的表达均有所下降，如慢性乙型病毒性肝炎、肝炎肝硬化、原发性肝癌等，其中以肝癌组织中的miRNA-122 减少最为显著，甚至无法检测到其存在。并且，低表达miRNA-122 可通过多种途径促进原发性肝癌的发展。有研究显示，miRNA-122 低表达可以促进细胞周期蛋白G1 的表达，降低P53 蛋白的稳定性从而促进原发性肝癌的形成。miRNA-122 的低表达与原发性肝癌患者的肿瘤大小、远处转移、分期愈后均密切相关。

2. miRNA-122 与原发性肝癌手术

原发性肝癌手术出血多，手术时间长，该部位的手术通常需要阻断肝蒂血流，当血液再次灌注时会加重肝脏的损伤这一现象称为肝脏缺血再灌注损伤（hepatic ischemia-reperfusion injury，HIRI）。HIRI 是一个多因素参与，各因素之间相互作用的复杂的病理生理过程，研究证实，miRNA-122 的调节是减轻HIRI的重要手段。氧化应激和炎症失衡在HIRI 期间早期即出现，是导致肝脏损伤的最主要的机制。

肝脏缺血缺氧期间会分泌大量缺氧诱导因子-1a（hypoxia inducible factor-1a，HIF-1a）以提高哺乳动物对缺氧环境的适应力。脯氨酰羟化酶1（prolyl hydroxylase 1，PHD1）是HIF 的重要调节因子之一，PHD1/HIF 通路与许多器官对缺血缺氧的耐受性相关。

Ju 等在人类肝脏标本中也进行了验证，人类肝移植过程中miRNA-122 水平会显著升高，进而抑制PHD1/HIF通路，减轻HIRI。当肝脏长时间缺血，再次得到血液灌注时，肝内库普弗细胞和中性粒细胞会产生大量氧自由基（reactive oxygen species，ROS），过量的ROS 可直接诱导细胞死亡。

此外，炎症的浸润在肝脏损伤中也起着重要作用，Zhang等发现，应用miRNA-122 拮抗剂的HIRI 模型大鼠体内白细胞介素（interleukin，IL）-1β、肿瘤坏死因子-α等炎症因子的比例较未应用拮抗剂的大鼠下降，而IL-10 等抗炎因子会进一步激活，这表示抑制模型体内miRNA-122 的水平可以减轻再灌注时发生的炎症反应。

原发性肝癌围手术期miRNA-122 的表达水平与术后炎症反应及氧化应激反应有直接关系，但其具体含量和调节的通路还需要继续探索。另外，远端缺血预处理是通过对远端器官短暂的局部缺血和再灌注来保护器官免受长期缺血的伤害。研究显示，远端缺血预处理可以显著减轻HIRI，该机制与miRNA-122调节的eNOS/NO 通路有关。

有研究结果显示，miRNA-122 的提高可以调控该通路进而减轻肝脏组织炎症细胞浸润、肝脏细胞的水肿和变性。除此之外，miRNA-122 水平的提高也可以沉默ADAM17 基因，从而有利于抑制原发性肝癌的远处转移。

miRNA-122 可以减少HIRI 带来的肝功能损害，加快原发性肝癌患者术后的恢复，提高患者的生活质量。miRNA-122 可以从多角度减轻HIRI，术后检测其血清含量可以为肝部分切除术、肝移植术等需行肝门阻断的手术提供改善预后的临床价值。目前关于miRNA-122 减轻HIRI 的机制研究还需要更多实验的支持，在临床应用还需要进一步探索。

3. miRNA-122 与原发性肝癌患者预后

miRNA-122 的表达与原发性肝癌患者术后的肝脏损伤程度有明显相关性。一项纳入554 例肝脏部分切除患者的研究显示，患者血液中miRNA-122 的水平与该类患者术后肝功能障碍的发生率密切相关。低水平miRNA-122 直接提示了原发性肝癌患者术后并发症的发生和肝功能的障碍。除了肝癌切除术，肝脏移植也是肝癌患者手术的一种方式。再感染是肝脏移植手术的术后并发症之一，研究显示，miRNA-122下调与肝脏移植手术后炎症反应的发生相关。

研究发现，miRNA-122 在原发性肝癌患者抗耐药方面也发挥重要作用。研究显示，通过上调肝脏细胞中的miRNA-122 可以下调多重耐药基因（ABCB1、ABCC1、ABCG2、ABCF2）的表达进而增加原发性肝癌患者对化疗药物的敏感性。研究还发现，使用超声引导靶向输注miRNA-122 及抗miRNA-21，在提高肝癌细胞对阿霉素的敏感性的同时，也可以有效地抑制肿瘤细胞的生长。

Wang等发现，miRNA-122 能够加强紫杉醇治疗原发性肝癌的效果，同时靶向输注miRNA-122 和紫杉醇能够抑制肝癌细胞耐药性。同时，有研究显示，将miRNA-122 与5-氟尿嘧啶缩合后可以诱导肝癌细胞凋亡，可进一步抑制原发性肝癌的发展。临床中加入miRNA-122 类似物可以减少抗肿瘤药物的使用，减轻药物所带来的副作用，同时也可以降低耐药性产生的风险。miRNA-122 作为抑制原发性肝癌进展中的重要手段之一，如何有效地利用其表达谱进行基因治疗是目前的研究热点。

4.小结与展望

随着分子生物学技术的发展，检测特异性miRNA的价值已在多种疾病中体现，如肺癌、乳腺癌、膀胱癌等。在肝脏疾病方面，miRNA 也体现了巨大的诊疗前景。在原发性肝癌的早期，循环miRNA-122 水平的改变与谷丙转氨酶、谷草转氨酶等传统检测指标比较，其变化出现得更早，更为显著。同时，多个特异性miRNA 可组成一个联合诊断，这会进一步提高原发性肝癌诊断的特异度和灵敏度。在原发性肝癌中晚期，miRNA-122 也具有提示疾病进展及预后的作用。未来对寻找miRNA-122 靶分子及相应通路将会展开更深入的研究。

来源：张佳铃,李跃兵.微RNA-122在原发性肝癌围手术期的表达和预后价值的研究进展[J].中国医药导报,2023,20(28):62-65.

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