作者：常青，江涛，北京市神经外科研究所
神经系统肿瘤病理学已经历经近200 年的发展与演进。最初的神经肿瘤病理学研究起始于19 世纪前叶，由于当时技术水平所限，仅限于对尸检材料进行肉眼观察。直至19 世纪中下叶，VIRCHOW基于显微镜下的形态学观察，开启对
20世纪初期，BAILEY和CUSHING首次提出神经上皮组织肿瘤的系统分类，并提出“肿瘤分级”的概念。他们认为：神经系统肿瘤是由于胚胎发育过程中出现的细胞分化障碍所致；分化程度越低，肿瘤的恶性度越高。尽管这一理论受当时科学发展水平的影响存在缺陷，但仍对神经肿瘤学的发展做出重要贡献，这是目前神经系统肿瘤分类的基础，许多肿瘤的命名沿用至今，包括：髓母细胞瘤、松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、室管膜瘤、星形母细胞瘤、星形细胞瘤、
由于不同国家和地区的学者在脑肿瘤组织学标准和分类方法方面的不尽相同，使神经肿瘤学研究与诊治之间的可比性和学术交流面临困难。基于此，1979 年在瑞士苏黎世大学Zülch 教授领导下出版WHO 中枢神经系统肿瘤分类（第一版，以下简称第一版分类）以来，迄今已出版5 版共6 个版本。WHO 中枢神经系统肿瘤分类系列书籍的封面均为蓝色基调，常简称为“蓝皮书”。
虽然各个系统的“蓝皮书”目前已经成为全世界范围内病理学家进行临床诊断和相关研究的统一标准，但在最初版本颁布后相当长的一段时间里并不是很完善，大多数病理学家和临床医生仍使用美国的分类，即美军病理学研究院（AFIP）对各系统肿瘤的分类。
但来自瑞士的神经病理学家Paul Kleihues 教授在21世纪初对所有系统WHO分类进行广泛重组，自2000 年WHO 中枢神经系统肿瘤分类（第三版）开始，“蓝皮书”从“小册子”发展至几百页的“书”，对各种类型肿瘤病理学特点进行精确注释，包括部分分子生物学和分子遗传学信息。同时，还简要描述其流行病学、临床症状与体征、影像学、预后和预测因素，现已成为全世界公认并使用的分类系统。
直至2016 年修订的第4 版WHO中枢神经系统肿瘤分类之前，脑肿瘤基本上是根据肿瘤细胞的形态特征进行分类的，分子检测只起到辅助诊断的作用。然而，近十年来，随着科学技术的迅猛发展，对大量病例的组学研究发现神经系统肿瘤中存在特异性分子变异，这些变异可以进一步将原有的脑肿瘤类型细分为具有临床意义的分子亚型，这不仅可以提示更精准的诊断，还可以提示病人预后和预测治疗疗效，极大推动转化医学的发展。
因此，2016 年WHO第4 版修订版中首次在组织学诊断的基础上附加分子特征，并建议对部分肿瘤如弥漫性胶质瘤、髓母细胞瘤等进行分层报告，其涵盖组织学描述、肿瘤分级、分子变异及最终的整合诊断等信息，以提示临床制定相应的治疗策略。
例如，儿童最常见的恶性脑肿瘤髓母细胞瘤的整合报告中，除组织学分型（经典型、促纤维增生结节型、广泛结节型或大细胞/间变型）以外，还需包括分子亚型信息，即WNT 亚型、SHH亚型、第3 亚型或第4 亚型。4 个分子亚型肿瘤的分子调控机制和预后不同，其中WNT 亚型预后最好，5 年生存率可达90%以上。而第3 亚型中部分病人伴有MYC 扩增，预后极差，易复发和沿脑脊液播散，这部分病人的5 年生存率仅36%。
对于预后较好的髓母细胞瘤病人，临床医生会酌情减少放化疗剂量以减小对神经系统发育的副作用，提高病儿生存质量；而对于预后较差的病儿，则会积极治疗以尽可能延长其生存期。对于弥漫性胶质瘤病人，一些有前景的生物学标志物和新药物靶点相继被发现，包括伴IDH突变的成人弥漫性胶质瘤提示预后较好，MGMT启动子高甲基化预示病人对
研究者对特定脑肿瘤亚型的发病机制和临床行为特征的不断探索，将更多的分子生物标志物纳入临床诊疗实践工作。2021 年WHO第5 版中枢神经系统肿瘤分类更加依赖分子检测结果来确定诊断。在最新版分类中，根据分子变异特征将胶质瘤分为成人型和儿童型两种。对于前者，1p19q是否存在杂合性共缺失和IDH突变状态对肿瘤分类至关重要。同时，确立IDH野生型
在小儿胶质瘤中，对高、低级别肿瘤的进一步分型在很大程度上依赖于分子检测手段。例如，弥漫性中线胶质瘤、H3 变异型，组织学上即使表现为低级别，但由于具有特异性的分子改变，生物学行为及预后也相当于WHO4级。
新分类中还特别引入基于表观遗传学变异的全基因组甲基化聚类分析方法，尤其对一些组织学特征有重叠，缺乏特异性分子变异的中枢神经系统肿瘤类型，目前认为是一些脑肿瘤的必要诊断标准，例如：2021 版WHO中枢神经系统肿瘤分类中新增加的胶质瘤类型——伴毛样特征的高级别星形细胞瘤，其与多形性黄色瘤样星形细胞瘤不仅在形态学特点有交叉，还均可发生BRAFV600E 突变、ATRX 突变和CDKN2A/B 纯合性缺失等分子变异，确诊则需要依靠甲基化聚类分析结果。
由于新的分子检测平台（包括基于DNA 的全基因组测序和甲基化聚类分析，基于RNA的全外显子测序，脑肿瘤相关基因的二代测序组套和基于RNA的NanoString 等）的运用，儿童脑肿瘤中，胚胎性肿瘤和间叶源性肿瘤也有新增加的类型，前者包括伴FOXR2 活化型神经母细胞瘤，伴BCOR 内部串联重复的中枢神经系统肿瘤等；后者包括FETCREB融合阳性的颅内间叶性肿瘤，CIC重排肉瘤，伴DICER 突变的原发性颅内肉瘤等。
此外，一些具有特殊分子变异的新肿瘤类型相继被报道并受到脑肿瘤研究者的关注；例如，伴有PLAG家族变异（扩增/基因融合）的颅内肿瘤。同时，对现有肿瘤类型中出现影响预后的特殊分子变异有更深入的认识；例如，伴MAPK 通路变异的H3K27M突变弥漫性中线胶质瘤等，未来有望纳入新版WHO 脑肿瘤分类。
另外，针对部分高级别胶质瘤中伴特异性分子变异，已有小分子药物被应用于临床试验，未来有望为病人提供精准靶向治疗的机会；例如，伴MET 变异的IDH突变型高级别胶质瘤。二代测序技术和DNA甲基组聚类分析方法可以显示具有特征性遗传学变异和特定甲基化模式的脑肿瘤，并正在成为对形态学诊断困难的病例进行更明确分类的重要标准。
但也存在一定的短板，如：检测周期长，通常病人和临床医生需要等待数周才能得到病理整合报告；检测数据需要专门人员进行生物信息学分析，检测仪器和收费价格昂贵等，限制普通医疗机构的病理科常规开展。
为解决分子检测技术（包括DNA 甲基化芯片检测和二代测序等）的长周期和价格昂贵等现实问题，最新的纳米孔（Nanopore）测序逐渐显示出其技术优势。该方法可以通过使用单个设备在一天内同时检测
纳米孔测序技术因其检测成本低廉、周期短等优点，已经在2023年欧洲脑肿瘤学会年会（EANO）上被推荐为脑肿瘤分子检测的补充方法。但是，任何方法都存在一定的局限性。由于该方法目前仅限于对新鲜/冻存样本的检测，在以石蜡样本为主要研究对象的病理科常规开展尚待时日。未来亟待开发出能够应用于石蜡样本的纳米孔检测技术。
总之，随着脑肿瘤形态学诊断标准、相关分子生物标志物、实验室检测技术和临床诊疗实践的日益复杂和飞速进展，对脑肿瘤的精准诊断更依赖于病理学家对组织病理学、分子病理学和细胞遗传学领域知识的全方位理解与熟练掌握，以及与神经外科医生、肿瘤学家、放射肿瘤学家、神经放射学家及其他参与脑肿瘤治疗的成员之间的无障碍沟通和多学科协作。脑肿瘤分子病理领域内的飞速进展将促使我们更精准地诊断疾病，更深入地了解疾病的本质，指导针对病人个体的特异性治疗策略，并且协助判断预后。
来源：常青,江涛. 中枢神经系统肿瘤分子病理的演进与未来[J]. 中国微侵袭神经外科杂志,2024,28(1):1-3.
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