作者：梁擎天，王翦，中山大学肿瘤防治中心神经外科/神经肿瘤科
2021年WHO中枢神经系统肿瘤病理分级对胶质瘤进行了更为细致的分类，分为成人型弥漫性胶质瘤、儿童型弥漫性低级别胶质瘤、儿童型弥漫性高级别胶质瘤、局限性星形细胞胶质瘤、胶质神经元肿瘤、神经元肿瘤和室管膜肿瘤7 类。其中，毛细胞型星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma， PA）归属于局限性星形细胞胶质瘤。
根据美国中央脑肿瘤登记处（CBTRUS）报告，儿童PA是20岁以内人群最常见的低级别脑肿瘤，其发病率高峰在0~9岁年龄组，随着年龄增长其发病率逐渐下降。PA确诊的中位年龄是12岁。在0~14岁年龄组和0～19岁年龄组中，PA的发病率分别占全部中枢神经系统肿瘤的18.2%和15.6%。PA可见于视交叉、下丘脑、大脑半球、小脑和脑干，其中80%见于小脑。
PA是一种边界清楚、生长速度缓慢的的良性肿瘤（WHO I级）。手术切除是治疗PA的首选方法，术后5年生存率可达94.1%。然而，因视神经通路、脑干、下丘脑等处神经功能的重要性，肿瘤往往无法达到全切，患者术后有可能出现肿瘤复发，从而使得此类患者的无进展生存期（progression free survival， PFS）较发病部位在大脑半球和小脑半球者短。
儿童PA的首要治疗方法是最大限度的安全手术切除。然而手术切除后的综合治疗方案及其指证，目前尚无专家共识。常见的术后治疗方式有放射治疗、内科治疗和随访观察，本文将对儿童PA术后综合治疗的研究进展作一概述。
1. 放疗
传统的分次放疗一直应用于中枢神经系统肿瘤的放射治疗中。随着成像技术的改进以及适形放疗、立体定向放射治疗和质子治疗的出现，在保证患者肿瘤局部控制的同时，通过减少放射剂量而减轻放疗的毒副反应。Parsons等认为，在PA病例中，手术切除程度的降低、肿瘤位于脑干、年龄较大与接受放射治疗的比例呈正相关，而小脑肿瘤与放射治疗的比例呈负相关。
1.1 常规放疗
常规放疗因其对患者副作用明显，很少在儿童型低级别胶质瘤（pediatric low grade glioma， PLGG）中使用，尤其对于5岁以内的儿童。常见的副作用包括神经认知功能障碍、内分泌紊乱和脑血管事件等，多数学者并不推荐将常规放疗作为儿童PA术后的一线治疗使用，而仅在化疗耐药后作为挽救治疗的方式。
洪伟平对48例（36例患者<19岁）不可切除或术后残留的PA患者在接受放疗后进行了长期疗效分析（此前有11例患者接受过化疗），分析显示全组1、3、5及10年的PFS分别为95.8%、78.2%、66.5% 和62.6%，全组1、3、5 和10 年的总生存期（overall survival， OS）分别为100%、91.8%、86.7% 和77.1%。未见放疗相关毒副反应。这提示对于不可切除PA和术后残留PA患者，放疗有可能是一种控制肿瘤进展和提高患者生存期的有效方式。
1.2 适形放疗（conformal radiotherapy, CRT）
Cherlow 等对85 例接受放疗的PLGG 患者（66 例PA）进行报道，其中25例患者接受CRT，60例接受调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy， IMRT）。患者5年PFS和OS分别为71%±6%和93%±4%。研究者认为，CRT可在保证肿瘤局部控制的同时，通过缩小放疗的范围而减少放疗的副作用。尽管CRT相对传统放疗副作用减轻，但作者仍建议CRT仅在化疗无效后使用。
1.3 立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy,SRT）
因PA典型的形态和局限性病变，可通过立体定向固定和图像引导对这些明确的病灶进行聚焦和精确定位，进而提高治疗效果。SRT的另一个优点是可在较短的时间内完成治疗，这特别适合在照射期间需要麻醉的儿童。SRT已被用作脑深部病变的主要治疗方法，或可作为常规放疗的辅助治疗手段，用于治疗进展性或复发性儿童PA患者。Murphy 等评估了141 例PA 术后患者在接受SRT治疗后的疗效。中位年龄14岁。39%的患者接受SRT作为初始治疗，61%的患者接受SRT作为挽救治疗。患者5和10年的PFS分别为74.0%和69.7%，5和10年的OS分别为95.7% 和92.5%。研究者认为，SRT 对患者的长期PFS和OS具有积极的作用。
来自弗吉尼亚大学的Trifiletti等对28名接受SRT的PA患者进行疗效评估。中位年龄17.4岁。局部肿瘤控制率93%，无不良辐射影响。1、3、6和12年的无进展生存率（progression free survival rate， PFSR）分别为96%、96%、96%和80%。研究者认为，SRT在原发性或复发性PA患者中可获得良好的肿瘤控制率。有学者报道SRT治疗后患者的残余肿瘤有假性进展（Pseudoprogression， PsP）可能。尽管越来越多的证据支持SRT的使用，仍然需要高水平的证据来指导治疗决策，并确立其在PA治疗中的最佳作用。
1.4 质子治疗（proton therapy, PT）
与常规放疗相比，PT降低了总辐射剂量，剂量分布更佳，对周围正常组织损伤小。剂量学研究表明，PT可减少PA患儿正常脑组织的中、低剂量辐射。Indelicato 等报道了174 例接受PT 的PLGG 患者（81 例PA），全组5 年PFSR 和5 年总生存率（overallsurvival rate， OSR）分别为84% 和92%，与常规放疗的治疗效果相当。22例患者（12.6%）出现急性恶心或呕吐，7例患者（4%）出现严重毒性反应，包括脑干坏死（2例）、症状性血管病变（2例）、放射性视网膜病变（1例）、
Heitzer等对18例接受PT的中、低级别儿童脑胶质瘤患者（10例PA）的神经功能进行前瞻性评估显示，患者在接受PT后未见明显神经认知功能改变。9岁以下患儿在语言推理和工作记忆方面表现较差，此差异随着时间推移依旧存在。研究者认为这可能与放射治疗干扰内皮细胞和胶质细胞发育、破坏髓鞘形成和白质发育的过程有关。
Ludmir等对83例PLGG 患者（50例PA）进行回顾性分析显示，接受PT的患者比接受CRT的患者更容易出现PsP，分别有45%（8/32）和25%（23/51）的患者出现PsP。研究者认为，在评估低级别胶质瘤（low grade glioma，LGG）患者在（接受）PT 后1 年内的放疗
2. 内科治疗
2.1 化疗
Parsons等的研究结果显示，较低的手术切除程度、肿瘤位于视神经、年龄较小的患儿更倾向于化疗。对于PLGG术后（有肿瘤残余的患者），目前最常用的化疗方案是
有文献比较了长春新碱、卡铂和
Rosca等对21例接受CV方案治疗的患儿（20例PA）（进行）报告显示，8名患者因III级毒性而减少长春新碱的剂量（3例运动神经病变，3例感觉神经病变，1例
Uluc等对12例接受动脉内化疗的PA患者进行了报道，其中9例儿童患者，3例部分缓解，5例病情稳定，1例病情进展。研究者认为，动脉内化疗有机会用于不可切除或进展性PA患者。
2.2 靶向治疗
近十年，学术界在揭示儿童胶质瘤分子驱动方面取得了极大进展。相较成人胶质瘤，精准医学方法对儿童胶质瘤更具有前景，因为儿童胶质瘤基因同质性更高，基因驱动因素更少。这表明存在对肿瘤发展至关重要的致癌事件，并有可能针对此产生强有力的治疗方法。分子靶向治疗尤其是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase， MEK）抑制剂为此类患者开辟了另一选择，一系列MEK 抑制剂在临床试验中取得显著疗效。
2.2.1 BRAF V600E 突变与KIAA1549-BRAF 融合
PLGG基因组（的改变特征）揭示了以BRAF 基因改变为主导的MAPK 通路（即Ras-Raf-MEK-ERK 通路）的激活。其中（有）2个主要的基因组改变：包括BRAF V600E点突变和BRAF 截断重复产物KIAA1549-BRAF 融合，（该）融合见于50%～90%的PLGG患者。
一项使用
司美替尼对复发性、难治性或进行性PA有效，其中包含常见的BRAF异常和NF1相关的PLGG。这些结果表明，司美替尼有可能作为PA患儿标准化疗方案的替代方案。有待III期临床试验进一步证实。Pérez 团队评估了23 例接受了靶向治疗的PLGG患者（14例PA）的疗效与安全性。患者均有KIAA1549-BRAF 融合或BRAF V600E 突变。14例有
Kondyli等亦报告了6例曲美替尼应用于进展性PA治疗有效的回顾性分析，认为曲美替尼或可用于治疗难治性PLGG。此外，有个案报道
2.2.2 作用于血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor, VEGF）的单克隆抗体
代表药物贝伐单抗是一种靶向VEGF的人源化单克隆抗体，已在儿童肿瘤研究和报道中成功与伊立替康联用。Levenbaum等报道了4例PLGG（2例PA）患者在接受贝伐单抗治疗后其囊性成分对治疗反应良好，影像学可见肿瘤体积明显缩小。这是首次报道贝伐单抗对LGG囊性成分的作用。
2.2.3 重组人内皮抑制素（recombinant human endostatin, rh-ES）
rh-ES是一个已用于治疗肺癌的温和血管生成抑制剂，Ge等报道了1例脑干型PA，患儿在接受CV方案治疗后肿瘤复发，后通过联合rh-ES治疗达到了29个月以上的缓解。
2.3 免疫治疗
虽然PLGG的靶向治疗试验取得了显著效果，但免疫治疗在PLGG中仍然是一个挑战。与成人肿瘤相比，这组肿瘤的突变（负荷）普遍较低，免疫微环境“活跃度”较低。尽管如此，包括疫苗、免疫检验点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞在内的一系列免疫治疗试验仍在进行中，治疗效果及毒副反应有待进一步观察。
3. 随访观察
Holzapfel等对166例脑干LGG患儿（56例PA）的预后进行报道，在活检（23%）、手术切除（63%）或仅进行影像学诊断（14%）后，59例患者未接受辅助治疗。其中，57例患者在出现影像学进展或严重的神经症状后接受放疗或化疗。12例患者再次进展后接受多线挽救治疗。统计显示，患者5年EFS降至40%，而5年OS可达95%。手术切除范围越广，进展率越低，但同时术后并发症（包括呼吸功能不全）的发生率增高，且OSR并无改善。
研究者认为，术后随访观察是可行的，可待疾病进展再行多学科辅助治疗，但文中未提及术后随访观察的指征。Ryall等根据PLGG的患者年龄、发病部位、组织学和分子特征进行评分并划分危险分层，分别为低风险层、中风险层和高风险层。合计3~4分属低风险层，建议手术切除或观察。5~6分属中风险层，建议手术切除、化疗或靶向治疗以及密切随访。7分以上属于高风险层，建议手术切除、化疗和临床试验。
4. 展望
有学者根据PLGG患者的年龄、发病部位、组织学和分子特征进行危险分层，对于低风险患者可进行观察而无需临床干预。Parsons等认为5岁以下的未全切术后PA患儿接受放疗的可能性最低。在大约14岁时，最常见的非手术治疗方式从化疗转变为放疗。目前，对于PA患者术后是否进行辅助治疗尚无共识，而对于进展性PA患者，先行化疗，化疗无效后再考虑放疗这一共识相对明确。
由于常规放疗对患儿常有认知功能下降、内分泌缺陷、继发性恶性肿瘤、血管损伤和生长异常等副作用，此方法仅用于部分在手术治疗、化学治疗及靶向治疗后的PA患儿。CRT与SRT可在稳定肿瘤局部控制的基础上减少放射治疗的范围，从而减轻放疗的不良反应。PT由于其优越的射线性能脱颖而出，在减少靶区面积，减轻非靶区组织的损伤上效果显著，但鉴于其昂贵的治疗费用和临床实验证据欠充足，未能大范围开展。
随着影像学与PT的进一步融合，有望取得更好的治疗效果。化疗仍然是未全切、进展性和难治性PA的首选治疗措施，CV方案是此类患者的一线治疗方案，半数以上患者可控制病情进展，但部分患者治疗后仍会出现肿瘤复发。伊立替康-贝伐单抗可作为二线治疗用药。靶向治疗方兴未艾，尤其是MEK抑制剂为PA患者开辟了新路径，一系列MEK 抑制剂在临床试验中取得显著疗效，靶向治疗有望与一线化疗药物分庭抗礼。
尽管我们对PLGG分子机制的研究逐渐深入，但PLGG的最佳靶向治疗方案仍未确定。此外，许多PLGG（患者）在靶向治疗停药后会复发，这进一步提出了靶向药物的临床长期疗效问题。以上问题均有待进一步的临床试验确认。MEK抑制剂已显示出显著的临床效果，MAPK通路以外的靶向治疗方法有望成为治疗PLGG的新思路。随着分子时代的到来，干预的措施将更加多样化和精准化，但选择的多样化尚未带来治疗的标准化，关于儿童术后PA患者何时使用何种治疗，仍需进一步研究。
来源：梁擎天,王翦. 儿童毛细胞型星形细胞瘤术后综合治疗研究进展[J]. 国际神经病学神经外科学杂志,2024,51(1):51-58.
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