作者：倪新雨，屈庆喜，张师前，山东大学齐鲁医院妇产科
原发性子宫颈透明细胞腺癌（primary clear cell adenocarcinoma of the cervix，PCCAC）是一种罕见的女性生殖系统恶性肿瘤，其发病率约占子宫颈腺癌的3%［1］。因发病率较低，文献多以个案报道为主。PCCAC的病因及发病机制不明，常规筛查阳性率低，极易造成漏诊和误诊，临床特点及影响预后的危险因素尚未臻统一。2018年国际子宫颈腺癌标准与分类（International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification，IECC）根据子宫颈腺癌与高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染的关系以及形态学进行了分类，2020年世界卫生组织（WHO）女性生殖道肿瘤分类采纳了该分类系统，并将PCCAC归为非HPV相关子宫颈腺癌。目前PCCAC尚无标准的治疗方案，多参照普通型子宫颈腺癌，即手术、放化疗相结合的个体化综合治疗。本文回顾性分析32例PCCAC的临床病理特点、治疗及预后等资料，结合复习国内外相关文献，以进一步探讨该病的临床特点及可能的预后影响因素。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2013年1月至2023年1月山东大学齐鲁医院收治的32例PCCAC患者。参照2018年国际妇产科联盟（international federation of gynecology and obstetrics，FIGO）子宫颈癌分期标准进行重新分类。所有患者均未明确记录其母亲妊娠期间是否使用己烯雌酚药物史。手术治疗包括广泛性/筋膜外子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±输卵管卵巢切除术±腹主动脉旁淋巴结切除术。根据术后风险因素如肿瘤大小、淋巴结转移、有无淋巴脉管间隙浸润（LVSI）等决定后续辅助治疗。患者在术后前2年每3~6个月随访1次，后续每6个月随访1次，随访期定义为手术日期与死亡或最后一次随访之间的时间。本研究获得山东大学齐鲁医院的伦理审批委员会批准（伦理审批号：KYLL-202401-050），所有对象均知情同意。
1.1.1 纳入标准 （1）组织病理学诊断为PCCAC。（2）初始治疗为手术治疗。
1.1.2 排除标准 （1）合并女性生殖系统其他部位恶性肿瘤。（2）合并鳞癌。（3）临床病理数据缺失。
1.2 统计学方法 采用SPSS26.0软件进行统计分析，非正态分布的连续数据以中位数（范围）表示，分类数据以例（%）表示。log-rank检验进行不同组别间的生存比较。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床表现 本中心同期收治子宫颈腺癌患者840例，PCCAC患者占比3.81%（32/840）。32例PCCAC患者中最大年龄74岁，最小年龄16岁，中位年龄48岁，其中未绝经患者占68.75%（22/32），3例患者未婚未孕。患者最常见症状为不规则阴道流血（56.25%，18/32），其次为接触性出血（34.38%，11/32），2例首发阴道异常排液，1例腹胀伴阴道分泌物增多。14例行HPV检查的患者中3例阳性；12例患者行子宫颈薄层液基细胞学检查（TCT），阳性率为50.00%（6/12），其中不典型鳞状细胞不除外高级别鳞状上皮内病变2例、不典型腺细胞2例、不典型鳞状细胞1例和子宫颈高级别鳞状上皮内病变1例。70.00%（21/30）患者妇科超声提示子宫颈或子宫颈管肿物。90.00%（18/20）患者CT提示子宫颈占位和（或）腹膜后肿大淋巴结，或子宫颈增粗并密度不均。术前仅8例患者行盆腔磁共振成像（MRI）检查提示子宫颈占位性病变。肿瘤标志物检测癌抗原125（CA125）阳性率为23.53%（4/17），癌抗原19-9（CA19-9）阳性率为26.67%（4/15），鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）阳性率为14.29%（3/21）。
2.2 肿瘤特征 肿瘤平均直径2.5cm（2~4.4cm）；外生菜花型占56.25%（18/32），内生型及颈管型占43.75%（14/32）；按照2018年FIGO分期标准重新分类，ⅠB1期10例（31.25%），ⅠB2期7例（21.88%），ⅠB3期7例（21.88%），ⅡA1期1例（3.12%），ⅡA2期1例（3.12%），ⅢC1期6例（18.75%）。全部患者均于术前活检或术中快速病理获取病理学结果，仅43.75%（14/32）确诊为子宫颈透明细胞腺癌，43.75%（14/32）诊断为子宫颈腺癌类型未明，4例分别诊断为高级别浆液性腺癌、非角化型鳞癌、高度不典型增生倾向于癌变、腺鳞癌。盆腔淋巴结转移率及宫体累及率均为18.75%（6/32）；2例合并卵巢或输卵管转移；仅1例患者术前左侧阴道穹隆活检病理倾向透明细胞癌，1例患者术后病理提示侵及阴道壁但断端无累及，其余患者阴道及宫旁组织均未见转移。全部患者免疫组化结果见表1。
2.3 治疗方案 32例PCCAC患者中，除1例行腹腔镜下筋膜外子宫切除术，术中快速病理报告为子宫颈管腺癌，浸润子宫颈管肌层深度小于1/2，继而补充双侧附件切除术+盆腔淋巴结切除术+腹主动脉旁淋巴结切除术外，其余患者均行广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术，其中9例补充腹主动脉旁淋巴结活检/切除术。保留双侧附件者2例（6.25%），保留单侧卵巢者3例（9.38%）。综合治疗者27例，术后单一化疗、术后放化疗、新辅助化疗+术后化疗分别为23例、3例、1例；未行辅助治疗者5例。化疗方案多参照子宫颈腺癌的治疗标准，以铂类+紫杉醇联合化疗为主。32例PCCAC患者的临床病理特征见表2。
2.4 预后 32例PCCAC患者平均随访时间45个月（1~116个月），失访1例，3例因本病复发转移引起的多器官功能衰竭死亡，1例术后出现复发经综合治疗后无瘤生存，其余患者随访过程中未见复发和转移。
2.5 生存影响因素分析 以年龄、绝经状态、阴道分娩史、FIGO分期、肿瘤最大径、子宫颈间质浸润深度、附件转移、盆腔淋巴结转移、保留卵巢、癌灶类型、宫体受累为变量探究与预后相关的危险因素，经过对31例完整随访患者的log-rank检验，结果显示，年龄＞50岁、已绝经、内生浸润型/颈管型以及累及宫体是影响预后的危险因素，见表3。因样本量较小无法行多因素分析。
3 讨论
3.1 PCCAC临床病理特征 PCCAC病因尚不明确，目前较一致的观点是与宫内己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES）暴露相关，此外B淋巴细胞瘤-2蛋白（Bcl-2）高表达、肥胖、吸烟、遗传因素、基因突变以及环境影响等都可能是发病的相关因素［1-3］。有个案报道提示，PCCAC可能与林奇综合征或错配基因修复系统异常有关［4-5］。本组32例患者中发现2例合并MLH1、PMS2缺失。既往研究表明，PCCAC可能由子宫颈子宫内膜异位症或管状子宫内膜化生进展而来［6-7］。诊刮、活检、人工流产、阴道分娩等损伤导致子宫内膜组织异位植入或许是子宫颈子宫内膜异位症的原因［8-9］。本组32例患者中3例合并子宫腺肌病，尚未发现并存子宫颈子宫内膜异位症的证据。PCCAC与子宫颈子宫内膜异位症、林奇综合征/错配基因修复系统异常之间是否存在相关性尚需更大规模的研究。
PCCAC发病率较低，仅占IECC数据库的3%［10］，本组患者PCCAC发生率占同期子宫颈腺癌的3.81%，与文献报道相似。既往国内外报道PCCAC患者的中位年龄为53岁［2］，但随着子宫颈腺癌的年轻化，PCCAC的发病年龄也逐渐减小，本组患者中位年龄为48岁，与近期2项回顾性研究一致［11-12］。PCCAC为非HPV相关腺癌，常规巴氏涂片筛查阳性率约为18%［2］，本组患者TCT阳性率为50.00%，与近期文献报道相仿［11］，出现差异的原因可能是TCT比传统涂片更能有效地检测子宫颈疾病。本组32例患者超声检查阳性率为70.00%，CT检查阳性率为90.00%，仅8例患者行MRI检查，均有异常表现。在常规子宫颈癌筛查不敏感的情况下，完善的影像学检查可在某种程度上避免漏诊误诊的可能。本组患者癌灶类型以外生菜花型为主，与既往文献报道不一致［3］；内生浸润型及颈管型肉眼观可能无明显异常，子宫颈触诊多质硬、呈桶状，故可疑者应考虑行子宫颈活检等侵入性诊断，尽量全面取材，以免漏诊误诊。一般认为，肿瘤标志物有助于肿瘤的诊断、监测复发和转移，但本组患者CA125及CA19-9阳性率不足30%，故CA125、CA19-9对PCCAC的临床诊断、治疗和预后预测价值尚待进一步研究。
PCCAC发病率低且大部分以个案报道或小样本量研究为主，免疫组化结果不甚一致，尚无统一标准。免疫组化染色结果显示，大部分PCCAC患者肿瘤细胞的CK7、PAX-8、NapsinA和肝细胞核因子（HNF1-β）呈阳性，而p16、ER、PR和CEA呈阴性［13］。本研究中CK7、PAX-8、EMA的阳性率均为100.00%，HNF1-β、Napsin A、CEA的阳性率分别为91.67%、53.33%和33.33%，ER、PR阳性率极低，分别为18.18%与13.64%，与既往文献报道相似［13］。HNF1-β、NapsinA、CEA可用于PCCAC与其他组织学类别子宫颈癌的鉴别。
3.2 漏诊误诊 PCCAC常无明显特异性，通常表现为不规则阴道流血、流液，或接触性出血、性交痛与腰骶部酸痛、坠胀感等。本研究患者最常见的首发症状即不规则阴道流血，与既往报道相似，其中1例27岁患者否认有性生活史而未行妇科检查，不规则阴道流血半年激素治疗未见好转，后行超声提示子宫颈肥厚，CT提示子宫颈占位，术中快速病理才得以明确；1例22岁未婚女性不规则阴道流血2年余，妇科检查见子宫颈柱状上皮异位，行阴道镜活检确诊PCCAC。既往文献报道数例青春期或无性生活史患者因早期无明显异常表现未行盆腔检查或辅助检查，加之缺乏对此病的警惕性，极易被误诊为青春期功能失调性子宫出血、性早熟、阴道肿瘤等从而贻误诊治［14-16］。功能失调性子宫出血的诊断必须排除器质性病变，对于无法解释和激素治疗无效的异常出血，除盆腔检查（肛诊）外，必要的辅助检查如基础体温测定、超声、CT等也是极为重要的鉴别手段，功能失调性子宫出血的超声检查可表现为子宫饱满或增大，子宫内膜过厚、回声增强，内见筛孔状暗区，边界清晰等特征。而PCCAC则主要表现为子宫颈实性低-中等回声团块，多边界不清或局部边界欠清晰，回声不均匀，内可探及丰富血流信号或少量点条状血流信号。
3.3 保留生育和（或）卵巢问题 PCCAC目前尚无规范一致的治疗方案，多参照普通型子宫颈腺癌，即手术、放化疗相结合的个体化综合治疗。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐ⅠA1期不伴LVSI者可行筋膜外子宫切除术，ⅠA1期伴LVSI+、ⅠA2~ⅠB2及部分ⅠB3~ⅡA1期患者首选治疗方法即广泛性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术（或前哨淋巴结显影）；ⅡA2期及以上局部晚期患者可行化疗和（或）放疗。既往一项研究表明，PCCAC根治性术后化疗与同步放化疗的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）差异无统计学意义（P＜0.05）［12］；Yang等［17］研究表明，对于合并危险因素的PCCAC，放疗或联合化疗对无进展生存期（PFS）或OS没有影响（P ＜ 0.05），故辅助治疗对于患者预后的影响仍需更大样本量的临床研究来证实。本组伴高危因素的患者术后均行辅助治疗，但由于放疗例数较少，尚无法证实其对患者预后的影响。
2023年NCCN指南指出，尚无数据支持少见特殊病理类型的子宫颈腺癌患者保留生育功能，但早期PCCAC患者3年总生存率达81.5%~91%［3，18］，鉴于年龄分布及绝经特点，年轻患者可否保留生育和（或）卵巢功能值得关注。一项回顾性研究报道了3例ⅠA2~ⅡA2期的PCCAC患者接受保留生育功能治疗，术后随访8、16、54个月无复发。Su等［16］报道1例6岁ⅡA2期PCCAC患儿接受宫腔镜下肿瘤切除术，术后补充4周奥沙利铂联合多西紫杉醇方案化疗，随访2年余无复发。另有报道1例14岁Ⅱ期PCCAC术中保留了卵巢，随访9年无复发。本组32例患者中无患者保留生育功能，5例选择保留单/双侧卵巢，术后未行辅助放疗，其中1例患者术后17个月因疾病复发转移死亡，其余患者预后良好；32例患者中出现2例卵巢/输卵管转移，其中1例卵巢转移的ⅢC1期患者术后22个月因本病死亡。log-rank检验提示附件转移或保留卵巢与否并非是影响PCCAC预后的危险因素。结合既往文献报道，对于早期PCCAC患者，保留生育和（或）卵巢功能或许是可行的，但需随访更长时间，期待后续进行更大规模的多中心研究加以验证。
3.4 预后及影响因素 透明细胞癌本身并不提示预后不良，PCCAC的5年生存率（67%）虽低于鳞状细胞癌（80%）和非透明细胞腺癌（77%），但差异无统计学意义（P=0.06）［2］。有研究发现早期（Ⅰ~Ⅱ期）PCCAC患者的3年OS或5年PFS明显优于晚期患者［2］；Wang等［12］及Yang等［17］同样认为晚期肿瘤分期（ⅡB~Ⅳ期）提示预后不良。此外，多项研究也表明：肿瘤大小（最大径＞4cm）、盆腔淋巴结转移、程序性细胞死亡配体-1综合阳性得分≥1分（PD-L1 CPS≥1分）、DES暴露史及较高的中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）均与不良预后相关［12，17］。一项PCCAC临床预测模型显示，年龄≥69岁、肿瘤分期、手术治疗/放疗及区域淋巴结转移是预后的独立影响因素。本研究对31例完整随访患者进行单因素log-rank检验分析，结果显示年龄＞50岁、已绝经、内生浸润型或颈管型以及累及宫体是影响预后的危险因素，FIGO分期、肿瘤大小、盆腔淋巴结转移等并非影响预后的危险因素，与既往研究所得结论不完全一致，可能是由于目前针对PCCAC无大样本的临床数据，得出的结论有差异。＞50岁的患者生存状态更差，这可能与中老年患者伴发各器官功能的退行性改变及各种并发症或老年患者治疗不及时、依从性差有关。绝经后女性子宫颈转化区常退缩至子宫颈管内，子宫颈萎缩等增加阴道镜检查不满意率，漏诊及误诊率升高，预后不良［19］。
本研究的局限性为单中心回顾性研究，存在回忆偏倚；另外，由于本疾病的罕见性，研究时间跨度大，导致部分临床病理资料缺失无法纳入研究，样本量较小致使研究结果的可推广性有限，有必要进行大样本研究证实。另外，因样本量较小无法行影响预后的多因素Cox回归分析也是一个遗憾。
参考文献略。
来源：倪新雨，屈庆喜，张师前.原发性子宫颈透明细胞腺癌32例临床病理分析［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(3)：344-348.
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