2023年11月24-26日，2023心血管健康大会在北京隆重举行。作为本届心血管健康大会的重要版块之一，心肌病论坛在11月24日顺利召开。该论坛由北京医院杨杰孚教授、中山大学附属第一医院董吁钢教授担任主席，上海交通大学医学院附属瑞金医院金玮教授、广东省人民医院黎励文教授担任坛主，全面展现了心肌病领域的最新前沿进展。

会议期间，复旦大学附属中山医院邹云增教授联同金玮教授围绕肥厚型心肌病（HCM）的治疗带来了精彩分享，引起了现场专家学者的热烈讨论和广泛关注。

临床需求未被满足，治疗HCM还需直击本源

金玮教授指出，HCM是最常见的遗传性心血管疾病^[1]，其临床表现复杂多样，是青少年和运动员心源性猝死的首要原因^[2]，疾病进展、多种合并症、心理问题及相应社会问题构成了HCM患者的沉重疾病负担。HCM的治疗方法主要包括药物治疗和非药物治疗^[2]。药物治疗中，β受体拮抗剂是治疗HCM的一线药物之一，长期应用可减轻症状^[2]。此外，HCM的药物治疗还包括非二氢吡啶类钙通道阻滞剂维拉帕米和地尔硫䓬，以及钠通道阻滞剂丙吡胺等^[2]。然而，这些药物并非针对HCM的根本病理机制，通常也不能阻止疾病进展^[2]。非药物治疗虽然对于部分HCM患者有效，但侵入性手术存在一定风险，尚未在国内得到广泛应用^[3]。

想要阻止HCM进展，还需“直击本源”，从发病机制入手。研究发现，肌小节或肌小节相关蛋白结构或功能异常，使得心肌细胞收缩异常、舒张功能受损、能量消耗增加，进而引起心肌压力感受及应答通路异常，诱发心肌细胞的组织学和形态学变化，导致心肌细胞肥大、排列紊乱、间质纤维化、心肌重塑等^[4]。

靶向核心环节，HCM治疗迎来新曙光

近年来，靶向HCM发病的核心环节，可改善心脏功能和生活质量的分子靶向药物——心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）逐渐成为临床关注的热点^[4]。

邹云增教授表示，以2012年拉斯克医学奖获得者斯坦福大学的Spudich教授为代表的心脏病学专家们深入研究了HCM的发病机制，发现心肌肌球蛋白生化和构象状态的变化引起肌球-肌动蛋白产力横桥的过度生成，引发心肌细胞的过度收缩，这一肌小节功能的异常是HCM病理生理的核心^[5-7]，而CMI可使肌球蛋白构象发生改变，改善心肌肌球蛋白的超松弛（SRX）/无序松弛（DRX）状态的构象平衡，优化ATP的利用，减少肌球-肌动蛋白产力横桥的数量，进而改善心肌细胞收缩亢进^[8-9]。

2022年4月28 日，Mavacamten获美国FDA批准，成为首个获批的心肌肌球蛋白抑制剂^[10]，可用于治疗成人纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级的梗阻性肥厚型心肌病患者，以改善其心功能和临床症状^[11]。自此，HCM的治疗迎来新曙光。

CMI治疗时代：优化结构，精进不止，拓展机制，优势转化

尽管HCM的靶向治疗取得了一定的进展，但学界探索的脚步从未停止。由Spudich教授联合创立的Cytokinetics公司的科学家们开发了Mavacamten和Aficamten两款CMI，并将首款CMI Mavacamten授权给Third Rock Ventures/Myokardia，目前由BMS公司开展商业化。然而，第一代CMI Mavacamten由于半衰期较长(CYP2C19弱代谢患者可达23天)，需要大约6周的时间才能达到稳态浓度，若采用个体化剂量滴定方案，患者需要较长时间才有可能滴定到目标剂量^[10]，且该药物存在对CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9代谢酶的影响等，对合并用药需要有严格的限制等，如FDA批准该药物时规定了严苛的REMS（风险评估和缓解策略）项目，需要医生、患者、药房等同时加入到该项目中以确保用药的安全性，而在欧洲，EMA要求应首先对患者进行细胞色素CYP2C19基因分型，以确定合适的起始剂量。因此，为最大限度地提高患者的安全性、有效性和依从性，找到一个有合适半衰期，可在2周内达到稳态，同时尽量减少药物相互作用的化合物，成为Cytokinetics公司的科学家研发下一代CMI的主要目标^[12]。在此背景下，新一代CMI Aficamten应运而生，目前在中国正由箕星药业开展临床开发工作。

邹云增教授提到，新一代CMI Aficamten在安全性和易用性方面得到了全面优化：

➤更短的半衰期，更快达到稳态血浆浓度，有望简化剂量滴定模式；

➤更宽的治疗窗，易于个体化、灵活地剂量调整，易于在更宽的安全剂量范围内滴定到最佳有效剂量；

➤无潜在的CYP诱导或抑制作用，有望减少药物相互作用（DDI）风险，提升用药安全性和便捷性。

金玮教授重点分享了CMI用于HCM治疗的循证医学证据。

Aficamten的REDWOOD-HCM研究^[13]结果显示，在10周时，与安慰剂组相比，队列1和队列2的静息左心室流出道压力阶差（LVOTG）和Valsalva动作后LVOTG均显著降低；N端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）水平显著下降，NYHA分级得到显著改善。

研究者将对Aficamten治疗有反应定义为LVOTG<30 mmHg且Valsalva动作后 LVOTG<50 mmHg。队列1中有反应的患者占78.6%，队列2占92.9%，而安慰剂组仅占7.7%。

在安全性方面，Aficamten组与安慰剂组不良事件发生率相似，试验期间共发生了 2 例严重不良事件，1例发生于安慰剂组，1例发生于Aficamten组，队列1，2例严重不良事件均与治疗无关，也未导致治疗提前终止。

FOREST-HCM开放标签的延长研究[^14-15]同样证明，Aficamten长期治疗（48周）LVOTG、NYHA分级和KCCQ均持续改善。目前，Aficamten Ⅲ期研究SEQUOIA-HCM，针对非梗阻性HCM患者的ACACIA-HCM研究以及与β受体阻滞剂头对头的一线治疗MAPLE-HCM研究正在进行中，引领了CMI的研究方向，期待其结果早日发布，为CMI用于HCM的治疗增添更多证据。

Aficamten尚未获得药物监管机构批准

结语

两位专家的授课赢得现场阵阵掌声，也在HCM领域带给了我们全新的思考。近年来，随着研究者对HCM病理生理学的不断探索，CMI作为治疗HCM的创新药物被逐步认可，越来越多的临床试验也证明了其安全性、耐受性和有效性^[10]。Aficamten作为新型的选择性小分子CMI，在安全性和易用性方面得到了全面优化，有望为HCM患者带来更多治疗选择^[2]。