作者：虞军，蒋郅杰，张国强，浙江大学医学院附属第二医院神经外科
传统观念认为AVM多为先天性病变，但一些关于新生动静脉形成的报道以及在产前超声中从未见过的脑实质AVM 的报道，对这一观念提出了挑战。近年来随着无创神经影像学技术的广泛应用，偶发性AVM 的诊断率越来越高。自Giordano 首次在外科手术中显露AVM 以及1889 年Péan 首次成功切除AVM 后，随着显微神经外科、放射外科和血管内神经外科等领域技术的不断创新与发展，治疗AVM的手段也不断进步。
在AVM 的出血风险与干预风险之间寻求平衡通常是制定治疗方案的决定性因素。目前，AVM 主要的治疗方法是通过医疗管理和密切随访，单独或联合使用以下方式：手术切除、立体定向放射治疗（stereo-tactic radiosurgery，SRS）或介入栓塞。完全闭合异常血管巢是AVM 干预的目标。各种干预措施的风险和益处各不相同，可以组合使用。切除AVM病灶可获得较高的即时闭塞率，但它是有创的，并存在发生神经系统并发症的风险。而AVM 栓塞是微创的，但只有少数患者能完全治愈。
SRS 也是微创的，但对AVM 的闭塞是延迟发生的，所以患者在潜伏期仍有出血风险。近期多项研究致力于改进AVM的管理，同时进一步阐明其自然病史和治疗预后。一项对2 525 例患者进行随访的Meta 分析结果显示，与基线时未破裂的AVM 患者（1.3%）相比，出现破裂出血病变的AVM 患者年出血率高出约4 倍（4.8%）。因此，通常对破裂出血病变进行治疗，以减轻再出血的风险。
值得注意的是，介入栓塞能否有效降低未破裂AVM 患者的中风或死亡的风险也是脑血管学界存在争议的热点问题。本文将从自然病史、病理生物学、干预措施等方面具体展开，就AVM诊治进展作一述评。
1.自然病史
AVM的真实患病率和发病率仍不能完全确定。在尸检研究中，AVM 患病率差异很大，为5/10 万~613/10 万。在基于人群的研究中，AVM 总发病率为1.10/10 万~1.42/10 万。颅内出血是AVM最常见的症状。尽管AVM导致的颅内出血预后优于原发性自发性
未经治疗的未破裂AVM患者的每年总出血风险为1%~3%，尤其是在初次出血后的第1 年内，破裂的AVM 出血风险明显高于未破裂的AVM。既往出血是预测后续出血最可靠的因素。AVM的部分血管结构特征是潜在的风险因素，包括静脉引流方式、引流静脉较少、病灶位置、病灶大小、有无相关动脉瘤或静脉曲张。
目前尚不清楚患者人口学特征（如年龄、性别等）是否影响AVM的出血风险。癫痫发作是第二常见的AVM 临床表现。对于偶然发现的AVM，5 年内首次癫痫发作的风险约为8%。然而，对于有出血或局灶性神经功能缺损的患者，出现癫痫的风险估计为58%。皮质性AVM，特别是涉及颞叶的AVM，具有最高的癫痫发作风险。AVM相关癫痫发作的其他潜在风险因素包括较大的病灶、浅静脉引流和位于动脉边缘区。
2.病理生物学
遗传性疾病（如
在散发性AVM 中，还检测到了激活素受体样激酶1、内皮糖蛋白、整合素β8、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、血管生成素样4、G 蛋白偶联受体124、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和金属肽酶3的多态性，但尚不确定这些遗传风险因子是否会增加个体对AVM的易感性。
VEGF是调节血管生成的重要信号分子，其在AVM 病灶和邻近的星形胶质细胞中对缺氧因子的诱导过度表达被认为有助于AVM 的形成。血管生成素的差异表达与AVM血管稳定性有关，血管生成素和VEGF 之间的相互作用可能在AVM 的发展中发挥作用。尽管遗传风险因子已确定，但AVM 通常不是遗传性的，因此对AVM患者亲属的咨询通常是没有必要的。
炎症和细胞外基质重塑与AVM 的生长和破裂有关。IL-6、IL-1、肝配蛋白B 型受体4、载脂蛋白Eε2 等位基因和
除了AVM 破裂的后果外，病灶本身也会对邻近大脑区域产生局部效应，从而引起神经系统并发症。AVM的高流量动静脉分流可以将血液从周围正常的毛细血管网中分流出去。随后出现的低灌注状态可导致病灶周围的毛细血管网扩张和软脑膜血管的的募集。
引流静脉狭窄可引起高流量分流或流出受限，而后出现的静脉充血和静脉高压可引起相关神经系统症状和癫痫。神经元细胞丢失、胶质增生和神经胶质异常生理改变、神经递质水平改变、自由基生成和细胞异常信号传导被认为是慢性缺血引起的与AVM相关的癫痫发作的发病机制。AVM 和病灶周围脑实质之间的分子和生理相互作用不是静态的，而是随着时间推移而演变的。
3.干预措施
3.1 显微外科手术
显微外科手术切除是治疗AVM的主要方法，手术过程包括广泛暴露相关解剖结构，阻断供血动脉，同时保留行径血管，对病变进行环周解剖，断开引流静脉，最后整体摘除畸形血管巢；辅助措施包括先进的术前神经成像、术前血管内栓塞、无支架立体定向神经导航和术中血管成像（如
与其他干预措施相比，显微外科手术治疗AVM 的优势在于完全闭塞率高、立即消除出血风险和长期持久性。AVM切除术的缺点是需要开颅、住院时间长、康复时间长，以及围术期神经系统和全身其他系统并发症的风险。
Schramm等分析了288 例AVM 患者的临床资料，其中104例患者只接受显微外科手术切除，在平均5.3 年的随访期间，7.7%的患者新出现了明显的永久性神经功能障碍，但是无患者出现与治疗相关的死亡。为了按手术风险对患者进行分层，目前已制定分级量表来预测AVM 切除术后的预后。
Spetzler-Martin（SM）分级量表是临床上最常用的分级系统。依据病灶大小、静脉引流方式和病灶位置，SM分级量表分为5 个等级。尽管变量的选择和积分的分配主要基于临床经验和直觉，没有详细统计数据的方法，但SM分级量表已被证实是评估AVM 手术风险的可靠工具。SM 分级量表可简化为Spetzler-Ponce 三级分级体系。
SM 1、2 级被归类为Spetzler-Ponce A 级，SM 3 级被归类为Spetzler-Ponce B级，SM 4、5 级被归类为Spetzler-Ponce C 级。相关文献报道Spetzler-Ponce A、B 级和C 级的AVM 患者不良手术风险发生率分别为8%（95%CI：6%~10%）、18%（95%CI：15%~22%）和32%（95%CI：27%~38%），临界阈值的异质性可能导致对Spetzler-Ponce A 级AVM 的高估。相反的，选择偏倚可能导致低估了Spetzler-Ponce C 级AVM 的不良反应发生率。
可见，显微外科手术最适用于低级别AVM（即SM 1、2级或Spetzler-Ponce A 级），而高级别AVM（即SM4、5 级或Spetzler-Ponce C 级）通常采取保守处理。对于中等程度AVM（即SM 3 级或Spetzler-Ponce B级）的异质性组合的手术效果取决于大小、位置和静脉引流的具体组合。
位于重要功能区、有深静脉引流的小型中等级别AVM，其手术风险类似于低级别AVM。然而，对于中型中等级别的AVM，位于非重要功能区伴深静脉引流或位于重要功能区且只有浅静脉引流的，其手术风险与高级别AVM相似。为了提高SM 分级量表的预测能力，有学者制定了补充SM 分级量表，增加了患者年龄、既往出血史和畸形血管巢形态等项目，SM 分级量表综合得分最高达10 分。
一项包含1 009 例AVM 手术治疗的多中心研究发现，补充SM 分级量表得分6 分是考虑手术的合理阈值。补充SM分级量表得分≤6分的患者发生术后不良结果的风险比例为0~24%，而＞6 分的患者术后发生不良结果的风险比例为39%~63%。但是分级量表只能作为最初评估AVM可操作性的指标，而不能决定是否切除。影响AVM患者手术决策的其他因素包括自然病史、内科合并症、预期寿命、替代治疗方式以及患者期望和外科专业知识等。
3.2 血管内治疗
血管内栓塞常用于AVM 的多模式治疗。术前栓塞是AVM血管内介入治疗最常见的方式，目的是减少大型AVM 的术中出血，有利于更安全地解剖病灶，保护相关的动脉瘤或深部动脉供血系统，从而减少手术并发症的发生。术前栓塞可以扩大AVM 的可手术范围。根据畸形血管巢的血管结构复杂程度，栓塞可分单个阶段或多个阶段进行，可在切除前逐渐减少流入病灶的血流量来降低术中出血率。
供血动脉蒂供应的畸形血管巢深部因为在剥离早期不容易接近，因此优先考虑。一系列栓塞剂被用于血管内治疗AVM，包括
绝大多数AVM栓塞是通过动脉途径进行的，但对于选择的适合病变，经静脉栓塞也是AVM治疗的一种挽救疗法。一项前瞻性、随机、Ⅱ期试验比较了经静脉与经动脉AVM 栓塞实现完全性闭塞的有效性。研究表明，对于经过选择的AVM，可以通过经静脉栓塞实现治愈，经静脉栓塞的相关适应证包括直径较小（＜3 cm）且集中的AVM 病灶、深部AVM病灶、有出血表现、单一静脉引流、缺乏可通行的动脉供血系统以及难以接近的病灶残余物。
栓塞也被用于在SRS 前缩小较大AVM 的体积。虽然理论上有效，但这种策略的有效性最近受到了质疑，因为SRS 前栓塞可能降低SRS 后闭塞率。目前降低SRS 后闭塞率的机制包括栓塞物对辐射束的吸收或散射，栓塞铸型对残留病灶的遮蔽、阻碍准确充分的放射外科靶向，畸形血管巢栓塞部分的再通，以及栓塞诱发的血管生成。栓塞对SRS 治疗AVM 结果的影响也可以被病灶血管结构的复杂性所混淆。
目前，SRS 治疗前栓塞选择性地针对AVM 在SRS 治疗到闭塞之间的潜伏期具有破裂的高危血管造影特征，如畸形血管巢内或巢周的动脉瘤、畸形血管巢内动静脉瘘等。AVM 栓塞最常见的并发症是术中或术后出血和缺血性脑卒中，约7%的患者会出现永久性神经系统并发症和死亡。
出血
导致AVM 栓塞分级系统尚未广泛应用的因素包括栓塞剂种类、血管内技术、微导管技术和栓塞意图。ARUBA 研究的长期随访结果表明，在预防未破裂的AVM 患者死亡或症状性卒中方面，单独手术治疗仍优于介入治疗。
3.3 SRS
SRS 是AVM的最终治疗方法，最初应用于手术高风险病变。然而，随着经验和可用性的提高，SRS 已成为AVM 治疗策略中不可或缺的一部分。SRS 最适合位于深部或重要区域的中小型AVM（体积＜12 cm3或直径＜3 cm）。与AVM切除或栓塞不同，SRS 的有利或不利影响可能在数月至数年后才完全显现。
辐射刺激血管内皮诱导平滑肌细胞增殖和细胞外胶原积累，导致受照射血管的进行性内膜增厚、血栓形成，血管内腔最终闭塞。对于理想选择的病变患者（体积小、年龄小），经3~5年随访发现闭塞率高达60%~80%。潜伏期出血的风险持续存在，且SRS 在闭塞前对AVM 破裂提供部分保护作用的观点是有争议的。
在放射影像学边缘剂量和闭塞率之间存在着一种函数剂量- 反应关系，而闭塞率和对周围实质的放射不良反应之间的平衡已得到广泛研究。临床上还建立了一些SRS 治疗AVM 预后的预测评分系统。改良基于放射外科的AVM 评分（modified radiosurgery-based AVM score，RBAS）纳入了畸形血管巢体积、患者年龄和畸形血管巢位置，计算公式为0.1×病灶体积+0.02×患者年龄+0.5×病灶位置。
RBAS 与定义为AVM 闭塞且无新的神经功能障碍呈负相关。弗吉尼亚放射外科AVM 量表（virginia radiosurgery avm scale，VRAS）的预测因子包括畸形血管巢体积、位置和既往出血史。在VRAS 评分0~1 分、2 分和3~4 分的患者中，有80%、70%和45%的患者预后良好（SRS 治疗后无出血或无永久性有症状的放射性并发症定义为预后良好）。放射性改变（radioactive change，RIC）是SRS 治疗AVM 后最常见的并发症，约36%的患者具有明显的放射影像学表现。
在SRS 治疗后的6~18 个月期间，RIC 在MRI 上表现为畸形血管巢周围T2加权高强度。大多数RIC 是无症状且短暂的。然而在所有接受SRS 治疗的AVM 患者中，约10%会出现继发于RIC 的神经症状，包括头痛、癫痫发作和局灶性神经功能障碍。一小部分患者（约占3%）可能发生与RIC 相关的永久性神经变性。
既往AVM 出血、重复SRS 和AVM深部位置是RIC 的潜在危险因素。SRS 的延迟效应并不常见，但可能在最初治疗后数年才显现。在接受SRS 治疗的AVM 患者中，1%~3%的患者在接受干预后平均6.5 年内发生囊肿形成。约70%的患者SRS 治疗后出现囊肿是无症状的，仅可以被观察到。对于有症状的或增大的囊肿，应考虑手术干预，包括立体定向引流、切除或分流。
SRS 治疗后发生的囊肿被认为是由脆弱的毛细容易破裂，从而促进血清和蛋白质渗出，导致
3.4 保守处理与干预
AVM 患者的管理决策是基于干预风险和观察之间的平衡。尽管随机对照试验的证据有限，但如果确定患者存在复发出血的高风险，治疗破裂的AVM也是可以接受的。SAIVM研究和ARUBA 研究对未破裂的AVM 进行干预的理念受到了挑战。SAIVM研究是一项前瞻性、基于人群的队列研究，比较了未破裂的AVM 保守治疗（n=101）与干预（n=103）的临床结果，结果显示在长达12 年的随访中，保守治疗与较好的临床结果有关。
ARUBA 研究将未破裂的AVM患者随机分配至医疗管理组（n=109）和干预组（n=114），结果显示医疗管理组具有明显优势（死亡或有症状性卒中发生率为10%比31%，HR=0.27，95%CI：0.14~0.54，P＜0.05）。
值得注意的是，ARUBA 研究结束后进行分析发现，多中心AVM研究报道的未破裂AVM出血发生率与ARUBA 研究、SAIVM 研究的保守治疗组相当，同时对于功能性残疾并发症发生率，保守治疗具有一致的优越性。然而，由于ARUBA 研究的随访持续时间、治疗方式的异质性、干预组高于预期的主要终点（死亡或症状性卒中）和出血率等因素，临床上对ARUBA 研究的方法和结果一直存在争议。
在SAIVM 研究中，栓塞后AVM 闭塞率为45%，手术切除后AVM 闭塞率为83%。在ARUBA 研究中，栓塞后AVM 闭塞率为50%，手术切除后AVM闭塞率为100%。可见，相较于单独栓塞，手术切除后AVM 的闭塞率更高。在ARUBA 研究中，单独SRS 就产生了18%的低闭塞率。
总之，栓塞的频繁使用，特别是对于可手术的低级别AVM以及SRS 后的短期随访，可能是最终导致ARUBA研究的干预组总体闭塞率为44%的原因。根据现有文献，对破裂的低至中等级别的AVM进行干预治疗是经常进行的，而多模态的治疗偶尔被用于破裂的高级别AVM。
大多数未破裂的低级别AVM患者可能受益于手术切除，但应该由神经外科医生、神经介入科医生、血管神经科医生和放射肿瘤科医生组成的多学科团队作出决定。对于预期寿命至少10 年的中小型未破裂的中等级别的AVM患者，以及对于医学上不适合手术或拒绝开颅的未破裂的低级别AVM 患者，SRS 是一种合理的干预措施。
虽然没有足够的证据支持栓塞作为未破裂AVM 的主要干预手段，但它在多种治疗方法中仍具有重要的辅助作用。但对于大多数未破裂的高级别AVM和大体积中等级别的AVM，保守治疗通常作为首选方式，因为这些病变的手术干预效果往往不佳。
4.结论
目前研究支持对大多数破裂的AVM 和适当选择的未破裂AVM 进行干预。在每例患者的预期寿命和偏好的背景下，应仔细权衡现有治疗模式（单独或联合治疗）的获益风险和AVM 预期自然病史。为AVM 切除和SRS 开发的分级量表有助于指导治疗决策。此外，还需要对现代治疗措施与保守治疗未破裂的AVM进行前瞻性比较研究。
来源：虞军,蒋郅杰,张国强.脑动静脉畸形诊治进展[J].心电与循环,2023,42(05):414-420.
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