系统性轻链（AL）型淀粉样变性是由于大量免疫球蛋白轻链以淀粉样纤维形式在体内各器官沉积，致使受累器官功能逐渐衰竭的一种临床综合征。抗浆细胞病治疗显著改善了AL型淀粉样变性的疗效，但仍存在一些尚未解决的临床问题。近日，北京大学人民医院路瑾教授团队、美国梅奥医学中心Nelson Leung教授在Science Bulletin杂志（IFS=18.9）发表评论文章，对AL型淀粉样变性领域的研究热点及未来方向进行了探讨与分析。

对AL型淀粉样变性发病机制的理解

潜在的发病机制包括异常前体蛋白质合成供应增加、蛋白质质量控制系统失衡和人体细胞中的蛋白质相关毒性。另外，游离轻链理化性质不稳定，易错误折叠；轻链异常会增加细胞中活性氧的产生和线粒体损伤，导致细胞凋亡和死亡。

AL型淀粉样变性的早期诊断

（1）做好医生的医学教育：由于AL型淀粉样变性是全身多器官受累疾病，患者最初可能在多科室就诊，因此可以通过提高各领域医生的疾病认知来提高AL型淀粉样变性患者的早期诊断。建立医疗中心间长期的多学科治疗合作机制具有重要意义。

（2）意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）人群的随访：MGUS是系统性淀粉样变的前期阶段，约3%-5%的MGUS患者最终进展为AL型淀粉样变性。在MGUS诊断时关注患者有无器官受累，并在每次随访期间使用N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和尿蛋白监测具有重要意义。尽管NT-proBNP无特异性，但NT-proBNP的升高可为转诊的患者提供接受额外检查的机会，如增强心脏磁共振成像、超声心动图和腹部脂肪组织活检，有助于早期诊断。

（3）重视特殊人群的M蛋白筛查：对于心内科医生来说尤其重要。欧洲心脏病学会声明表明，室间隔≥12mm合并至少以下异常应是AL型淀粉样变性的明显表现：症状（射血分数保留的心力衰竭；既往高血压背景下的低血压或血压正常；自主神经功能障碍；周围多发性神经病；双侧腕管综合征；肱二头肌肌腱断裂）、体征（不明原因的皮肤瘀伤）和实验室检查异常（蛋白尿、≥65岁患者主动脉瓣狭窄、低QRS电压，心电图可见伪Q波；房室传导疾病；超声心动图可见纵向应变降低伴心尖部保留）。

（4）研发新的早期诊断方法：尽管活检和刚果红染色为AL型淀粉样变性诊断的金标准，约25%的AL型淀粉样变性患者刚果红染色为阴性。蛋白质谱分析可用于鉴别蛋白质类型，但只能用于刚果红染色阳性患者。目前刚果红染色假阴性的问题尚待解决。

AL型淀粉样变性的治疗方案与治疗终点

受益于抗浆细胞治疗效果的显著改善，早期AL型淀粉样变性是有望被治愈的浆细胞疾病之一。推荐的诱导治疗方案为达雷妥尤单抗为基础的治疗，证据依据是ANDROMEDA研究。此研究是在新诊断患者中开展的关键性III期研究，表明达雷妥尤单抗联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（VCD）方案相较于单独使用VCD方案，在血液学完全缓解（CR）率（53.3% vs. 18.1%）、器官缓解率（心脏缓解率41.5% vs. 22.2%，肾脏缓解率53.0% vs. 23.9%）及主要器官恶化-无进展生存期（MOD-PFS）和主要器官恶化-无事件生存期（MOD-EFS）方面均有显著获益，且亚洲患者亚组、所有心脏分期亚组患者的疗效和安全性与总体治疗人群的获益保持一致。BMDex（硼替佐米、美法仑和地塞米松）是另一种推荐的治疗方案。BCL-2抑制剂的应用也在探索中，携带t(11;14)的复发/难治性（R/R）AL型淀粉样变性患者接受含维奈克拉方案治疗后≥非常好的部分缓解（VGPR）率为78%。免疫调节剂(IMiD)，如来那度胺或泊马度胺可产生持久缓解，但毒性也较为显著，尤其应考虑血栓和心脏不良反应。B细胞成熟抗原（BCMA）抗体-药物偶联物（ADC）、CAR-T细胞治疗AL型淀粉样变性的临床研究也在进行中。

部分AL型淀粉样变性患者即使达到血液学缓解，仍难以达到器官缓解，因此消除淀粉样变性物质的药物治疗值得关注。一项Ia/b期研究重点关注直接靶向人轻链淀粉样沉积物的单克隆抗体CAEL-101，研究入组27例患者，24例患者中有15例（63%）达到器官缓解，中位至缓解时间为3周。III期临床试验进一步评价CAEL-101联合VCD的有效性和安全性，结果令人期待。

AL型淀粉样变性的治疗目标是实现深度、快速的血液学缓解，只有达到VGPR或CR可转化为器官缓解。对于梅奥IIIb期患者，快速缓解尤其重要。Theodorakakou等人发现新诊断的梅奥IIIb期AL型淀粉样变性患者治疗后1个月的血液学缓解与OS改善相关。mSMART指南强调了快速和深度缓解的重要性，如果2个周期后未达到PR或4个周期后未达到VGPR，则建议调整治疗方案。

MRD阴性作为器官缓解、PFS替代指标的研究正在进行。Palladini等人在92例已达到血液学CR的AL型淀粉样变性患者中评价MRD，MRD阴性与较高的肾脏缓解率（90% vs. 62%，P=0.006）和心脏缓解率（95% vs. 75%，P=0.023）相关。

自体干细胞移植（ASCT）、巩固治疗和维持治疗的地位

只有约15%-20%的AL型淀粉样变性患者适合进行ASCT。达雷妥尤单抗为基础的治疗，CR率可达60%，一线进行ASCT的患者比例正在下降。欧洲血液学协会（EHA）-国际淀粉样变性学会（ISA）指南指出，诱导治疗后获得CR的患者可推迟ASCT。北京大学人民医院目前采用的ASCT应用标准为：(1)无ASCT禁忌症 (2)初诊时骨髓中浆细胞比例≥10% (3)高危细胞遗传学异常（4）诱导治疗后未达到CR。对于初诊时浆细胞≥10%、诱导治疗后获得CR的患者是否应行ASCT仍存在争议。ASCT后的巩固治疗应用不广泛，仅对于未获得非常好的部分缓解（VGPR）的患者有获益。AL型淀粉样变性的维持治疗研究较少，有待进一步探索。

AL型淀粉样变性的支持治疗

有效的支持性治疗对于改善患者生活质量、提高治疗耐受性和生存率至关重要。对于存在不可逆器官损伤的患者，可考虑在达到充分血液学缓解的条件下进行器官移植以恢复器官功能。支持治疗必须在治疗过程中进行动态评估和调整。对于心衰患者，利尿剂是主要的治疗方法。对于肾病综合征，除液体管理外，还应考虑血栓形成和感染的风险。对于低血压患者，可考虑弹力袜、体位训练，在严重低血压时可使用米多君。肾移植是终末期肾病患者的治疗选择，达到≥VGPR血液学缓解的患者肾移植物丢失显著较少。在有心脏移植经验的中心，心脏移植可成为获得深度血液学缓解但持续心衰的淀粉样变性患者的治疗选择。

AL型淀粉样变性的未来展望

虽然AL型淀粉样变性患者的治疗结局已经得到改善，但仍有许多未满足的临床需求和尚未解决的临床问题。首先，早期诊断很重要。在治疗方面，尽管CD38单抗的CR率可达60%，但仍有进一步深化疗效的空间；值得探讨CD38单抗与其他药物联用的可能性，如BCMA单抗或双特异性抗体。针对淀粉样沉积物耗竭的治疗药物目前正在临床试验中进行探索。

AL型淀粉样变性是一种罕见病，需要政府卫生系统的支持。尽管达雷妥尤单抗已广泛用于骨髓瘤，但其成本仍然很高，尤其是在发展中国家，商业保险支持对这种罕见病很重要。此外，关于淀粉样变性领域药物经济学价值的研究很少，值得进一步探讨。

总的来说，早期诊断对于改善AL型淀粉样变性患者的生存期至关重要。达雷妥尤单抗、硼替佐米、自体移植和新型靶向药物正逐步达到治疗患者的目标。通过及时诊断和适当的治疗干预，AL型淀粉样变性在未来有可能转变为可治愈的疾病。

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