作者：王甲甲，王绍义，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔外科
药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）是指长期使用双膦酸盐（bisphosphonates，BPs）类药物、核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）抑制剂、血管内皮因子抑制剂、TKI抑制剂等之后发生的一种罕见但严重的并发症，以长期的口腔感染、死骨暴露和瘘管形成为主要症状，可对患者生活质量造成严重影响。
由于其发病机制未明，临床缺乏针对性治疗手段，目前主要以早期的口腔卫生维持合并保守性手术治疗和晚期的外科侵入性治疗为主。由于常规保守性治疗效果有限，治疗周期长；侵入性手术创伤大，临床亟需一种有效且创伤小的治疗手段。
TPTD的这种作用逐渐试用于颌骨再生相关的领域，如牙周炎、牙种植、正畸、颌面部创伤、MRONJ等，均取得较好疗效。其中，由于MRONJ的发病率低，TPTD对其有效性的证据主要来自零散的病例报告，因此最新版的癌症支持疗法多国学会/国际口腔肿瘤学会/美国临床肿瘤学会（Multinational association of supportive care in cancer/International society of oral oncology/ American society of clinical oncology，MASCC/ISOO/ASCO）临床指南中TPTD的定位仍为证据不足。近期，随着证据等级更高的临床双盲对照试验进一步证实TPTD的有效性，同时大量基础研究的跟进，使得TPTD的作用机制和效果得到进一步阐释，为MRONJ提供了新的治疗思路。
1. TPTD对MRONJ治疗的有效性
2007年Harper等报道了第1例使用TPTD 治疗MRONJ患者的病例，在每日皮下注射20μg的TPTD之后的10个月，患者黏膜不愈合以及疼痛、骨暴露等症状均消失。之后便不断有TPTD成功治疗MRONJ的病例报道，但多作为辅助疗法，如Jung等验证了TPTD在死骨摘除术后使用可明显促进骨愈合。为进一步验证TPTD对MRONJ的直接治疗作用，2020年Sim等完成了一项样本量为34的随机双盲对照试验，所有患者均未行侵入性外科治疗，实验组接受额外8周的TPTD 治疗，1年后观察，TPTD与MRONJ患者病变区域治愈概率增大相关，并且可以减少MRONJ患者的骨丢失。
TPTD相同的治疗效果出现在MRONJ的动物模型中。大鼠注射BPs之后可出现颌骨坏死症状，与MRONJ患者一样，颌骨坏死仅出现在颌骨，组织学表现为多个连续的空骨陷窝，而长骨中并未出现。TPTD 可预防实验动物MRONJ样病变，在牙拔除术前和术后使用TPTD均可促进拔牙创的骨愈合，明显降低MRONJ的发生，且术后使用TPTD要优于术前使用，Kim等推测原因为术后炎症反应和高骨代谢率增强TPTD的促骨代谢作用。
晚期MRONJ患者会出现一种严重的并发症——病理性骨折，探究TPTD对MRONJ患者骨折愈合的效果尤为重要。Zandi等对80只已形成MRONJ样病变的大鼠进行下颌角截骨以模拟骨折，之后使用TPTD治疗4~8周，发现TPTD对MRONJ样大鼠的骨折愈合具有促进作用，并提出可将TPTD作为MRONJ患者病理性骨折手术的辅助疗法。
2. TPTD治疗MRONJ的剂量
TPTD 作用于人体的治疗剂量是20 μg/d[约3μg/（kg·d）]，但各种研究TPTD防治MRONJ样病变大鼠浓度不尽相同[3~80μg/（kg·d）]。TPTD 在2、10、20μg/（kg·d）的剂量下，对MRONJ样大鼠治疗效果呈现出剂量依赖性，但是与人类临床相关的治疗剂量不足以治疗大鼠MRONJ样病变。而在MRONJ样病变的小鼠模型中，大剂量的TPTD[30μg/（kg·d）]的治疗效果要弱于小剂量[3、10μg/（kg·d）]，Yu等推测可能是高剂量的TPTD表现出促骨吸收特性。关于TPTD作用浓度仍需进一步的实验证实。
用于治疗骨质疏松患者的TPTD剂量为20μg/d，在尝试应用于MRONJ的病例中，患者接受的剂量也多为20μg/d，部分患者无法接受每日进行皮下注射。Kim 等在与内科医生会诊之后将剂量更改为每周56.5μg，并最终成功治疗MRONJ。然而，在一项为期6个月的临床对照试验中，Ohbayashi等发现20μg/d的用法最终治疗效果要优于每周56.5μg。
3. TPTD用于MRONJ的安全性
Vahle等在2002年进行了TPTP安全性相关的研究，360只大鼠在使用大剂量（5~75mg/kg/d）TPTD的2年里，
为防止骨转移而使用BPs从而引发颌骨坏死的癌症患者（其中大多数患者可能接受涉及骨的放射治疗）、
4. TPTD的作用机制
4.1 TPTD的促进骨合成代谢作用
新骨形成主要有3种形式：（1）基于骨重建的骨形成（remodeling-based formation，RBF）是成人维持骨代谢平衡的主要形式，在此过程中，破骨细胞首先进行骨吸收形成局部的骨缺失，之后成骨细胞分泌骨蛋白基质，后者逐渐矿化，转变为骨细胞并包埋于矿化的骨基质中；（2）基于骨构塑的骨形成（modeling based formation，MBF）是指在原有未吸收的骨表面形成新骨，多见于青年及长期负荷骨；（3）基于骨构塑的溢出型骨形成（overflow MBF，oMBF）发生在骨合成代谢类药物的治疗过程中，表现为骨吸收的周围出现的新骨形成。
PTH 合成蛋白——PTH-FC可直接促进骨髓间充质干细胞的成骨分化。间断使用PTH类似物可减少成骨细胞的凋亡，增加前成骨细胞的数量，诱导其向成熟成骨细胞分化，提高RBF及与之相关的oMBF，并可在早期提高MBF，因此具有促进骨形成的作用。
骨细胞和成骨细胞在骨代谢的信号调节中起重要作用。TPTD激活骨细胞表面的PTH 受体后，可下调细胞内骨硬化蛋白（sclerostin，SOST）和升高RANKL的表达，骨细胞RANKL表达增强可促进破骨细胞生成和破骨活动，骨细胞SOST基因产物骨硬化蛋白可抑制成骨细胞的生成。
此外，成骨细胞表达的RANKL的主要功能并不是直接促进破骨细胞的分化，而是通过“反向信号通路”激活自身，表现为成骨细胞的分化、骨质矿化的增加。TPTD还可促进
MRONJ的发生机制尚未明确，主要有以下假说：破骨细胞凋亡、炎症、血管形成抑制、牙周膜破坏等，其中以破骨细胞绝对数量减少导致骨改建失衡，最终形成骨坏死广为接受。常用于治疗骨质疏松的RANK 抑制剂如Denosumab，是引起MRONJ的一种常见药物，有报道称其引起颌骨坏死的几率甚至大于BPs。
BPs是引起MRONJ最常见的药物，然而机制至今未明，除外公认的引起成熟破骨细胞凋亡，最近有报道称BPs可促进破骨前体细胞的凋亡，抑制破骨细胞分化。PTH 及其类似物可上调成骨细胞和骨细胞的RANKL 表达，促进破骨细胞分化，减轻MRONJ样大鼠的症状。PTH 展示出对MRONJ的治疗效应是否以及如何通过RANKL途径影响的破骨细胞的分化仍需要进一步的研究。
4.2 TPTD调节Treg/Th17比例
MRONJ的一个重要的特征是颌骨及黏膜的慢性炎症，而在慢性炎症的发生中调节性T细胞（Treg）和辅助性T细胞17（Th17）比例失衡起重要作用。Treg细胞和Th17细胞均来源于CD4+T 细胞，Treg/Th17比例的平衡在自身免疫、抗肿瘤免疫以及抗感染等中起重要作用。
Th17细胞可通过分泌白细胞介素（interleukin，IL）-17A、IL-17、IL-21、IL-22等参与真菌和细菌引发的炎症反应；Treg细胞则可通过多种途径负向调节免疫应答、抑制炎症反应，两者的平衡可维持机体稳态，防止慢性炎症的发生。在BPs诱导的骨坏死样病灶和MRONJ患者的局部黏膜侧，均发现与Th17和IL-17升高及由此引发的巨噬细胞极化方向改变，即M1/M2比例升高，机体处于炎症状态。
甲状旁腺激素1受体（parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R）常规表达于CD4+ 和CD8+T细胞，持续的PTH 升高（如甲状旁腺功能亢进）会促进CD4+ 向Th17的分化，后者分泌细胞因子，其中IL-17可使骨细胞过度表达RANKL，进一步促进骨吸收，IL-17受体敲减的小鼠耐受高浓度PTH引起的骨吸收。
间断性地使用TPTD 可增加外周血Treg细胞数量，阻断小鼠Treg的增加可阻止TPTD诱导的骨形成和骨小梁体积和结构的增加。因此，TPTD可能通过升高Treg/Th17改善机体的免疫应答反应并增加骨合成代谢，从而改善MRONJ引发的慢性炎症状态，治疗MRONJ。
5.总结
TPTD因存在诱发骨肉瘤的风险限制其在MRONJ的应用，昂贵的价格以及每日皮下注射的用药方式，使其更加难以作为MRONJ的常规治疗药物。然而，鉴于TPTD的安全性和对MRONJ的有效性的证据数量日益增多，证据等级不断提高，医师可基于对患者的评估以及患者自身的意愿，酌情将TPTD应用于MRONJ的预防、外科手术的辅助治疗以及对常规治疗无反应的MRONJ患者。
来源：王甲甲,王绍义.特立帕肽在药物性颌骨坏死中的治疗作用[J].口腔医学研究,2022,38(08):718-721.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
