作者：白诗雨，张建平，中山大学孙逸仙纪念医院围产专科

子宫颈机能不全是指由于先天或者后天的因素，导致子宫颈内口形态、结构和功能异常引起的非分娩状态下的子宫颈病理性松弛和扩张，不能维持妊娠至足月的现象［1-2］。引起子宫颈机能不全的原因众多，主要由先天因素、后期机械损伤和感染造成。其中先天因素包括先天性子宫颈发育不良、子宫畸形、遗传易感性和宫内高浓度己烯雌酚暴露［3］。后期机械损伤包括多次宫腔操作手术史（清宫术、人工流产术、过低位剖宫产等）、子宫颈部位的机械性损伤、子宫颈部位手术史、多次分娩史等。子宫颈局部感染后，子宫颈组织被炎性细胞浸润，基质成分被降解，机械力减弱［4］。子宫颈机能不全的治疗包括非手术方法和手术两种。子宫颈环扎术是治疗和预防子宫颈机能不全的惟一行之有效的手术方法，而最常用的非手术方法为补充孕激素和使用子宫托。深入了解孕激素对子宫颈组织的作用机制，对子宫颈机能不全妇女的预防和治疗具有重要意义。

1  孕激素的生理作用和对子宫颈机能的影响

孕激素是一种含有21个碳原子的类固醇激素，其基本结构为孕烷核。卵泡期的卵泡不分泌孕激素，排卵前成熟卵泡在黄体生成素的作用下分泌少量孕酮；排卵后，卵泡壁塌陷形成黄体，黄体分泌的孕激素逐渐增加。若卵子未受精，孕激素在月经来潮时降至卵泡期水平，若卵子成功受精，则黄体转为妊娠黄体，继续分泌孕激素，直至胎盘形成后，继续分泌甾体激素维持妊娠。孕激素的生理作用主要是通过与孕激素受体 （progesterone receptor，PR）相互作用介导。人体内有两种典型的PR亚型：PR-a和PR-b。这两种受体异构体分别由两种启动子和翻译起始子转录而成，在人类中由单一基因表达［5］。PR在所有的妊娠活动中起着至关重要的调节作用，使得生殖系统为妊娠的建立和维持做好准备［6］。PR被发现与子宫颈软化或成熟，即主要与子宫颈细胞外基质的重塑这一过程密切相关，如在人类妊娠足月的子宫颈中发现PR下调［7-8］。另外，孕激素还具有超强的免疫调节作用，使得母体在妊娠期间处于免疫耐受状态。

孕激素与雌激素对女性的生殖系统起着调节作用。以子宫颈为例，在非妊娠状态下，卵泡期时，子宫颈在雌激素的作用下，子宫颈管长度最长、直径最宽，宫口松弛、扩张，子宫颈黏液分泌增加，性状变得稀薄，易于精子通过，为受精提供条件。排卵后，子宫颈在孕激素的作用下，长度缩短，子宫颈口闭合，子宫颈黏液分泌减少，性状变黏稠，不利于精子和微生物进入宫腔，避免多精子受精和感染，为妊娠提供条件。除此之外，在整个妊娠期间，子宫颈在雌、孕激素的作用下，其组织结构和功能也在动态变化。妊娠状态下，孕妇体内的雌、孕激素水平波动较大，子宫颈随之发生一系列变化。尤其在妊娠晚期，子宫颈在组织学层面的改变极为显著，主要表现为胶原蛋白的降解度增加，胶原蛋白之间的交联减少，最后引起子宫颈在解剖学上的改变如子宫颈软化、变薄和扩张，此过程称之为“子宫颈重塑”。由此可见，孕激素对子宫颈组织具有重要的作用。

2  孕激素治疗子宫颈机能不全的作用机制

子宫颈在妊娠维持及分娩过程中发挥及其重要的生理作用，可分为两个方面：（1）对胎儿及其附属物的机械支撑作用，主要通过子宫颈细胞外基质的机械力来完成，其中以胶原蛋白的作用为主，平滑肌的作用微乎其微。（2）对下生殖道微生物的屏障作用。国内外目前对于子宫颈机能不全的研究多集中在关注临床诊断和治疗效果方面，对于其发病机制的研究较少，主要认为是由于子宫颈组织的细胞外基质被降解，导致子宫颈的机械力不能维持。子宫颈是一个动态变化的器官，在整个妊娠期都受到雌、孕激素的调节。虽然雌、孕激素水平在子宫颈重塑中的作用尚未明确，但有研究发现，卵巢去势后的小鼠子宫颈组织中胶原蛋白表达水平下降，皮下植入雌二醇（E2）缓释药泵补充雌激素后，不能增加小鼠子宫颈的胶原蛋白的表达水平。而在皮下植入孕酮缓释药泵后，则小鼠子宫颈内的胶原含量增加且机械力增强［9］，证实孕激素可以增加子宫颈细胞外基质胶原蛋白的表达，参与子宫颈组织的结构和功能的维持，为孕激素治疗子宫颈机能不全提供了理论依据。

雌激素和孕激素除了协同作用外，还有拮抗作用。当黄体功能不全或者孕激素绝对缺乏时，孕激素对雌激素的拮抗作用相对减弱，子宫及子宫颈在相对高浓度的雌激素的作用下，子宫平滑肌的兴奋性以及对缩宫素的敏感性增加，子宫颈口松弛易于扩张，导致继发性的子宫颈机能不全，进而导致早产或晚期复发性妊娠丢失。补充孕激素后，孕激素对雌激素的拮抗作用增强，子宫平滑肌的兴奋性及对缩宫素的敏感性降低，子宫颈口关闭，可以预防和治疗子宫颈机能不全。

感染是导致子宫颈机能不全的重要因素，近年来研究发现，生殖系统中微生物的生态平衡在妊娠及子宫颈机能的维持中也发挥着极其重要的作用［10-15］。对子宫颈机能不全者行子宫颈环扎术前后，对比阴道中微生物的分布以及多样性的结果表明，阴道中乳杆菌的丰度变化可以预测子宫颈环扎术的结局。羊水中微生物多样性变化也可导致子宫颈机能不全，引发胎膜早破［16］。当下生殖道微生物逆行，引起子宫颈炎症甚至羊膜腔感染时，炎性因子浸润，最终子宫颈细胞外基质中的胶原蛋白被降解，引起子宫颈机能不全。孕激素具有免疫调节作用，有研究发现，孕激素也参与了子宫颈局部的炎症反应和子宫颈组织的细胞外基质（ECM）结构的调节过程［17］。分别使用E2、孕激素（P）、白介素（IL）-1β或同时处理人子宫颈成纤维细胞，结果发现IL-1β可使细胞牵引力及细胞-细胞外基质黏附功能下降，并抑制胶原蛋白收缩。而添加孕激素后，细胞-细胞外基质的黏附作用显著增强，提示孕激素对子宫颈的保护作用并不是通过影响子宫颈重塑，而是通过改变ECM的黏附作用来实现的。

3  孕激素在子宫颈机能不全中的应用

子宫颈环扎术是治疗和预防子宫颈机能不全的惟一行之有效的手术方法，有经腹和经阴道两种术式。但两种术式都有一定的缺陷，如经阴道的子宫颈环扎术在分娩前应提前拆除缝线，因此可能增加胎膜早破或感染的风险；而行经腹的子宫颈环扎术后，孕妇只能行剖宫产分娩。孕激素是目前预防早产最常用的药物，对于子宫颈机能不全引起的早产也有一定的效果［18-20］。目前，孕激素有3种不同的给药途径：口服、阴道用药和肌肉注射。在选择药物时，需要结合药物的血药浓度峰值、可能引起的副反应和依从性等方面，综合考量后选择最优的给药途径。口服给药可以保证孕妇的最佳依从性。然而，个体肠肝循环和胃充盈程度对口服孕激素后的血药浓度有很大影响［21］。肌肉注射黄体酮后，可以达到理想的血药浓度，但孕妇依从性差，且注射部位容易产生硬结。阴道用黄体酮也逐渐成为首选药物，并被证明安全有效［22-24］。

对于孕激素在子宫颈机能不全中的使用时机和用法存在一定的争议。2014年美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）指南指出，对于没有早产史，妊娠24周之前偶然发现子宫颈长度小于等于20mm的孕妇，不推荐子宫颈环扎术，建议使用阴道黄体酮，推荐等级为Ⅰ级［25］。一项旨在研究子宫颈托联合阴道用黄体酮预防早产有效性的Meta分析发现（纳入的研究对象子宫颈长度＜25mm），对于单胎妊娠，纳入的3项非随机对照试验（RCT）表明，子宫颈托联合阴道用黄体酮对于预防34孕周前早产的疗效显著高于单用阴道用黄体酮，而其余5项RCT研究认为两种方法没有显著差异［26］。另外一项纳入了100例妇女的随机对照试验比较了紧急子宫颈结扎术和黄体酮治疗对于早产的效果，结果发现与单独使用黄体酮相比，子宫颈环扎术联合黄体酮组妊娠延长时间增加［（28.44±12.73）d vs.（9.96±3.27）d］，新生儿结局和早期新生儿死亡率也较低［27］。然而Jarde等［28］检索了截止至2016年7月7日的clinicaltrials.gov和5个电子数据库（Medline、EMBASE、CINAHL、Cochrane CENTRAL和Web of Science），纳入7项随机和非随机对照研究。结果发现，子宫托与孕酮联合使用与单独使用子宫托（RR=1.30，95%CI 0.70～2.42）或单独使用孕酮（RR=1.16，95%CI 0.79～1.72），对妊娠＜34周的早产治疗效果没有差异。同样，子宫颈环扎术联合孕酮对妊娠37周前的早产与单独使用孕酮相比无明显差异（RR=1.04，95%CI 0.71～2.42）。因此，2022年的英国皇家妇产科医师学会（the Royal College of Obstetricians and Gynecologists，RCOG）指南指出，不建议在子宫颈环扎术后常规使用黄体酮［29］。阴道用黄体酮虽然对子宫颈短的孕妇发生子宫颈机能不全没有预防效果，但可以有效预防早产［30］，降低其新生儿病率和死亡率［31-32］。

对于特殊的妊娠人群，使用孕激素是有利的。辅助生殖技术妊娠者由于使用促排卵药物促使多个卵泡同时发育成熟，在取卵时，多个成熟卵泡的颗粒细胞被抽吸到卵泡液中，剩余的颗粒细胞数量少，导致黄体功能不全［33］，该类妇女容易出现子宫颈机能不全。且在辅助生殖技术助孕过程中，大量使用促性腺激素药物，导致雌激素受体耗竭时间延长，增加子宫颈机能不全的发生率［34］。辅助生殖技术助孕是短子宫颈孕妇早产的独立危险因素（OR=11.97，95%CI 1.88～76.44，P=0.009）［35］。另外，研究发现多囊卵巢综合征患者妊娠期子宫颈机能不全的发生率显著增高［34，36-37］，这可能与患者高雄激素水平、子宫体积大小、是否接受辅助生殖技术助孕等原因有关［34］。对于辅助生殖技术助孕妊娠后发生子宫颈机能不全的孕妇，可以考虑使用孕激素进行治疗。

孕激素的具体用药方案根据《孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南》［38］：（1）对无早产史、但孕24周前阴道超声显示子宫颈长度（CL）缩短（CL＜20mm）者，推荐阴道用黄体酮。微粒化黄体酮胶囊每日600mg，分3次阴道给药，单次剂量不得超过200mg；或黄体酮凝胶90mg/d，至妊娠34～36周。（2）对自发性早产史者，此次孕24周前子宫颈缩短（CL＜25mm）者，无论是否实施子宫颈环扎手术，均可辅助使用阴道用黄体酮给药：微粒化黄体酮胶囊每日600mg，分3次阴道给药，单次剂量不得超过200mg；或黄体酮凝胶90mg/d，至妊娠34周。（3）对有自发性早产史的无早产症状者，推荐自孕16～20周起，每周肌肉注射17α-羟己酸孕酮酯250mg，至36孕周。但国内尚无17α-羟己酸孕酮酯，安全性有待证实。

4  孕激素用于子宫颈机能不全的安全性

1935年首次合成孕酮至今，其在妊娠病理生理中的应用仍存在争议［39］。孕早期补充黄体酮不仅要考虑其益处，而且也要考虑其对母亲和胎儿的风险。目前，检索已发表的国内外研究，仅发现妊娠早期补充孕激素与婴儿尿道下裂的风险增加有关［40］。此外，没有数据表明在妊娠早期补充黄体酮会增加其他出生缺陷的风险。从这个角度来看，补充黄体酮对母亲和胎儿是安全的治疗。虽然孕激素引起的副反应和肝肾损伤很罕见，但在使用过程中，仍建议定期监测孕妇的肝肾功能［41］。

5  结语

孕激素是惟一需要补充以维持妊娠的激素。孕激素可以用于预防和治疗早产，对子宫颈机能不全也有一定的效果。建议临床上遇到此类孕妇，应该根据孕妇的病史、症状、体征以及病情进展，结合妊娠时间和胎儿状况，综合考虑各方面因素决定采用保守的孕激素治疗还是进行子宫颈环扎术。如需进行孕激素治疗，则应选择适合孕妇的给药途径和剂量，减少不良反应，并在使用期间定期监测肝肾功能。

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2023年8月 第39卷 第8期

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