弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，但原发中枢神经系统DLBCL较为少见1，其一线标准治疗以大剂量甲氨蝶呤为基础，但可能产生骨髓抑制、肾功能受损和粘膜炎等不良反应。血小板减少是骨髓抑制的临床表现之一，可能导致抗肿瘤进程延误甚至终止。因此，积累肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）的管理经验对于此类疾病抗肿瘤治疗的顺利进行具有重要意义。

本期由上海交通大学医学院附属瑞金医院熊杰教授分享一例在治疗期间出现血小板减少症的原发中枢神经系统DLBCL患者的诊治情况，上海交通大学医学院附属瑞金医院王黎教授进行精彩点评，医脉通特别整理，期待为CTIT的临床治疗提供参考。

病例分享专家

熊杰  医学博士

• 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科主治医师，副研究员，硕士研究生导师

• 以第一作者在Cancer Cell、Blood Cancer Journal、EBioMedicine等杂志发表多篇SCI论文，研究成果曾入选“2020年中国血液学十大进展”、“2017年度CSCO中国临床肿瘤学年度研究进展”

• 主持国家自然科学基金面上项目、青年项目，上海市教委晨光计划，上海市科委启明星、扬帆计划等课题共计9项，获得授权发明专利4项

• 研究方向：恶性淋巴瘤临床与转化研究

病例资料

基本信息

一般资料：患者男，37岁。

主诉：四肢乏力站立不稳数月。

现病史：患者数月前无明显诱因出现四肢乏力，站立不稳，伴有神志淡漠，偶有头痛及恶心呕吐，可自行缓解。2022年5月5日至当地医院神经外科就诊，头颅CT显示：前颅窝近中线占位；头颅平扫增强：右额叶近中线旁占位、侵犯邻近胼胝体，倾向于恶性肿瘤。后行占位切除术，2022年5月11日外院病理诊断“右额肿瘤”DLBCL，免疫组化显示肿瘤细胞CD20+，CD3-，GFAP-，Olig2-，Ki-67（90%），H3K27M-，IDH1-，LCA-。“胼胝体占位”病理诊断DLBCL，免疫组化显示CD20+, CD3-, CD5-, CD19+, BCL2-, BCL-6（80%）, C-MYC（10%）, MUM1+, CD10+, P53（70%）, CK-, S-100-, VIM-。C-MYC、BCL-2和BCL-6 FISH检测阴性。患者于2022年6月1日至我院，PET-CT显示：胼胝体膝偏右侧局部术后，边缘局灶性高代谢灶；右侧侧脑室旁脑实质代谢较对侧增高，符合淋巴瘤浸润；可能与淋巴瘤相关病变小脑蚓部代谢不均匀增高，首先考虑生理性摄取，淋巴瘤浸润待排，建议结合MR检查；双侧颈部、颌下多发淋巴结显示，代谢轻度增高，首先考虑炎性病变可能。现为进一步治疗返院，拟以“DLBCL”收住我科。

既往史：既往体健，否认疾病史。

个人史：否认疫区疫水接触史；无吸烟史；无饮酒史。

家族史及婚育史无特殊

体格检查

神志清楚，精神可，皮肤粘膜无黄染、瘀点瘀斑，额骨局部呈术后改变，心肺无特殊，双下肢无水肿。

辅助检查

血常规：白细胞计数 9.63×109/L ↑，中性粒细胞（%） 81.0% ↑，淋巴细胞（%） 13.2% ↓，中性粒细胞计数7.80×109/L ↑，红细胞计数4.95×1012/L，血红蛋白150g/L，血小板计数185×109/L。

骨髓涂片：骨髓增生明显活跃，粒红比0.90:1。粒系增生明显活跃，核左移，嗜酸粒细胞可见。AKP积分：31分/100N.C.。红系增生明显活跃，以中晚幼红为主，成熟红细胞形态大小未见明显异常。巨核系增生明显活跃，血小板散在或成簇可见。髓片和血片淋巴细胞分别占10%和32%，以成熟淋巴细胞为主。流式细胞术检测未见明显异常造血干细胞群体。“骨髓活检”造血细胞三系增生基本正常范围，未见异型成分。

DIC筛查：APTT 27.6秒，PT 11.5秒，INR 0.97，TT 18.5秒，Fg 2.7g/L。纤维蛋白降解产物5.8mg/L ↑，D-二聚体定量 1.77mg/L ↑。

*APTT，活化部分凝血活酶时间；PT，凝血酶原时间；INR，国际标准化比值；TT，凝血酶时间；Fg，纤维蛋白原。

肝肾功能电解质：乳酸脱氢酶223IU/L ↑，血清铁8.0μmol/L ↓，铁饱和度16.2% ↓。

病毒相关指标：EB病毒VCA IgA 阳性(+) 。

颅脑增强MRI：额骨术后改变可能，左侧额部硬膜外积液；右侧额叶、侧脑室体、前角旁及胼胝体膝部多发占位，伴局部脑水肿；两侧额叶多发腔隙灶，请结合临床，短期随诊。

图1 头部MR增强结果

PET-CT：①淋巴瘤病变。淋巴瘤基线评估：胼胝体膝偏右侧局部术后，边缘局灶性高代谢灶；右侧侧脑室旁脑实质代谢较对侧增高，符合淋巴瘤浸润；②可能与淋巴瘤相关的病变。小脑蚓部代谢不均匀增高，首先考虑生理性摄取，淋巴瘤浸润待排，建议结合MR检查；双侧颈部、颌下多发淋巴结显示，代谢轻度增高，首先考虑炎性病变可能，随诊；③其他病变：1、额骨局部缺损，呈术后改变；2、双侧口咽扁桃体代谢增高，首先考虑炎性病变可能；3、右侧甲状腺小结节，代谢不高，随诊；4、双肺散在小斑片影；5、肝右叶钙化灶；左肾钙化灶；6、右肾上腺外侧肢小结节，代谢不高，随诊；7、前列腺增大。

图2 PET-CT结果

临床诊断

原发中枢神经系统DLBCL

治疗经过

肿瘤治疗经过

图3 肿瘤治疗过程图

 CTIT治疗经过

图4 血小板随治疗的变化

诊疗思考

本例患者为原发中枢神经系统DLBCL，根据2023年《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》1，含有大剂量甲氨蝶呤的联合化疗方案是目前的一线选择。该患者基因型为MTHFR 677 C/C，但使用大剂量甲氨蝶呤治疗后出现急性肾功能不全，经对症支持治疗后恢复，并在后续疗程予以及时调整治疗方案。

值得注意的是，首次抗肿瘤治疗后，患者血小板持续下降，出现III级血小板减少症，予以rhTPO单药治疗，但效果不佳；后续血小板进一步降低，出现IV级血小板减少，严重时血小板计数低至20×109/L左右。考虑到患者病情紧急，出血风险较高，加用TPO-RA。海曲泊帕是国产原研口服小分子二代TPO-RA，机制上可与rhTPO发挥协同作用。采用海曲泊帕联合rhTPO治疗4天后，血小板计数显著提升并保持上升趋势，后采用单药口服海曲泊帕5mg/d一周后，血小板恢复至正常水平，随访期间患者血小板保持稳定。在传统升板类药物疗效不佳或无效情况下，海曲泊帕联合及单药方案可为CTIT患者带来良好选择，帮助患者抗肿瘤治疗进程顺利推进。

专家点评

病例点评专家

王黎 教授

• 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科 主任医师

• 上海交通大学医学院博士，硕士研究生导师

• 法国国立生命与健康研究院博士后

• 中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员

• 中华医学会第十一届血液学分会青年委员

• 中华医学会实验诊断学组委员

• 中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员

• 第一或通讯发表国内外论文80余篇

• 主持国家自然科学基金2项，省级课题4项

• 主要完成人获省部级奖项7项

• 上海市教委高原高峰人才

• 上海市杰出青年医学人才

医脉通：能否请您谈谈该病例出现CTIT后采用海曲泊帕联合治疗方案主要基于哪些考量因素？

王黎教授：对于CTIT，《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》2、《中国临床肿瘤协会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2022）》3等多种共识或指南推荐无出血患者在血小板计数低于75×109/L 时即可给予rhIL-11、rhTPO或TPO-RA治疗。其中rhIL-11性价比较高，但存在升板效率不佳和心脏毒性等问题；rhTPO也是临床常用治疗手段，但本例患者接受治疗后未达到预期疗效，甚至血小板减少症状进一步加重。海曲泊帕是一种小分子TPO受体激动剂，作用机制为激活TPO-R依赖的STAT和MAPK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成，且其TPO受体结合位点与内源性TPO不同，结合于TPO受体的跨膜区。既往已有研究证实海曲泊帕联合rhTPO能明显增强MPL下游通路信号强度4，二者在促进血小板生成方面具有潜在的累加效应，因此综合指南推荐、既往研究及实践情况，临床及时调整了用药策略，结果也非常符合预期，血小板明显提升的同时保证了后续抗肿瘤治疗的顺利进行。

医脉通：放眼淋巴瘤领域，CTIT的发生可能与哪些原因有关？可能带来哪些危害？

王黎教授：淋巴瘤患者接受化疗、免疫疗法、造血干移植等治疗时均可伴发血小板减少症。化疗药物可通过影响血小板生成、引起血小板清除增加等多种机制导致血小板减少，据统计，24.4%的NHL患者化疗过程中可能产生CTIT5。免疫治疗方面，嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法是近年来淋巴瘤领域热点探索方向，但该疗法CTIT发生率高达51%6，这可能与患者须接受化疗为主的预处理方案治疗、骨髓造血储备不佳、发生细胞因子释放综合征（CRS）等有关。造血干细胞移植仍是目前唯一能够治愈淋巴瘤的方案，血小板减少是其常见并发症，可能与巨核细胞减少和血小板破坏增多有关，巨核细胞产生减少的原因主要包括干细胞输注不足、植入失败、疾病复发、骨髓纤维化等，血小板破坏增多则主要与移植物抗宿主病（GVHD）、感染、药物治疗等有关7。

CTIT可对淋巴瘤患者产生多方面影响。CTIT是减少化疗剂量强度的原因之一，可导致化疗疗效受到影响，且化疗减量严重影响淋巴瘤患者生存状况，有研究显示DLBCL患者接受化疗随访8.5年后足量化疗和化疗减量OS率分别为67%和22%，EFS率分别为45%和11%8。而且CTIT可能增加淋巴瘤患者出血风险，延长患者住院时间，加重医疗负担，增加血液传播感染性疾病和血小板输注相关并发症风险9,10。

医脉通：2023年版《中国临床肿瘤协会(CSCO)肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》的更新凸显了临床对CTIT治疗的重视。能否请您谈谈海曲泊帕在CTIT领域应用的未来？

王黎教授：海曲泊帕近年来在临床和真实世界研究方面取得了不俗进展。马军教授在2023年欧洲内科医学大会（ECIM）会议以口头报告的形式公布了一项海曲泊帕治疗CTIT患者的国内多中心、随机对照II期研究的疗效与安全性结果11。与安慰剂组相比，海曲泊帕治疗组有效率显著提高（60.7% vs. 12.9%，P=0.0001），高达89.3%的海曲泊帕治疗组患者能够在14天内达到100×109/L的血小板计数水平并恢复化疗，且药物安全性良好。一项国内真实世界研究则表明海曲泊帕联合rhTPO可更快且更有效地提升血小板。本次指南更新根据上述证据上调了海曲泊帕推荐等级，并将海曲泊帕联合rhTPO方案纳入推荐。这将为临床规范应用海曲泊帕提供框架和指导，相信未来通过积累更多证据和经验，海曲泊帕能够为肿瘤患者CTIT管理带来重大变革。