作者：周乐，刘兴会，四川大学华西第二医院

子宫收缩是先兆早产最常出现的症状和体征，所以在先兆早产的治疗中，及时有效的使用宫缩抑制剂是最重要的治疗手段。使用宫缩抑制剂的目的是抑制子宫收缩来延长孕周，完成糖皮质激素促胎肺成熟的治疗或为实现胎儿宫内转运赢得时间。临床上常用的宫缩抑制剂主要有以下几类：β2 肾上腺素能受体激动剂、钙离子通道阻滞剂、缩宫素受体拮抗剂、前列腺素合成酶抑制剂和硫酸镁。但每种宫缩抑制剂的作用效果及临床特点各不相同，本文汇总了几种常用的宫缩抑制剂在治疗先兆早产方面的研究现状，并对宫缩抑制剂的临床应用进行阐述。

01常见宫缩抑制剂种类

1.1 β2肾上腺素能受体激动剂    β2肾上腺素能受体激动剂通过与子宫平滑肌细胞膜上的β2-肾上腺素能受体结合，使细胞内环磷酸腺苷（c-AMP）水平升高，c-AMP水平的增加激活蛋白激酶，导致细胞内蛋白质磷酸化，由此产生的细胞内游离钙水平下降，抑制肌球蛋白轻链激酶活化，进一步抑制了肌动蛋白和肌球蛋白之间的相互作用，抑制平滑肌收缩，从而达到抑制宫缩的目的［1］。

曾经在国内使用的β2肾上腺素能受体激动剂包括硫酸沙丁胺醇（ 舒喘灵） 和特布他林。2011年，美国食品和药品监督管理局（FDA）发布了关于使用特布他林治疗早产的警告，静脉用特布他林使用时间不超过48～72h，口服特布他林不应用于早产的预防或治疗，因为有报道称特布他林对孕妇有严重的副反应。现在使用较多的代表药物是盐酸利托君。盐酸利托君是FDA惟一批准用于抑制宫缩的肾上腺素能受体激动剂。

目前已有多个荟萃分析比较了盐酸利托君与安慰剂的疗效，证明了盐酸利托君在短暂延长孕周方面的有效性［2-5］。在2022年的Cochrane发表的Meta分析中，盐酸利托君与安慰剂或不治疗相比，可能有效地推迟48h内分娩（RR=1.12，95%CI 1.05～1.20；低等确定性证据）和7d内分娩（RR=1.14，95%CI 1.03～1.25；低等确定性证据）［5］。然而，盐酸利托君在延长孕周的同时，其新生儿结局并未得到显著改善，衡量指标主要包括：新生儿呼吸窘迫综合征、脑瘫、新生儿坏死性小肠炎、新生儿重症监护病房（NICU）入院率以及其他长期婴幼儿发病率（如长期神经发育结果）等［2-3］。同时，包括围产期、新生儿和婴幼儿死亡率在内的死亡率也没有显著改善［2-5］。

β2肾上腺素能受体激动剂主要作用于子宫肌层、细支气管和血管平滑肌中的β2受体，同时，它们也会对心脏和小肠中的β1受体产生轻微影响，引起心血管和代谢反应［6］。服用盐酸利托君显著增加了母亲严重并发症的发生率，包括孕妇肺水肿、呼吸困难、心悸、震颤、头痛、高血糖、低血钾等［2，4-5］。在最近的Meta分析中，与安慰剂或未用药相比，使用盐酸利托君后因孕妇不良反应而暂停用药的风险显著增加（RR=14.44，95%CI 6.11～34.11）［5］。对于患有心血管疾病、青光眼、糖尿病、前置胎盘和胎盘早剥的孕妇，应谨慎使用β2肾上腺素能受体激动剂［7］。β2肾上腺素能受体激动剂对胎儿的心血管效应表现为胎儿心动过速和胎儿心率变异性降低［2］。但胎儿中β2肾上腺素能受体的密度比成人低，其导致的胎儿心血管效应较弱［2］。

总之，盐酸利托君对短暂推迟早产有积极影响，但对改善新生儿结局无明显优势，相反，因不良反应需要暂停治疗的孕妇显著增加。因此，不建议长时间使用盐酸利托君进行保胎治疗。

1.2 钙通道阻滞剂（Calcium channel blockers，CCBs）    钙通道阻滞剂能与平滑肌细胞膜上的钙通道蛋白结合，阻止钙离子内流进入细胞，降低胞质内钙离子浓度，进一步抑制钙依赖肌球蛋白轻链激酶磷酸化，从而抑制子宫平滑肌兴奋性收缩。硝苯地平是最常用的此类药物。

已有多项荟萃分析检验硝苯地平的治疗效果。2014年，Conde-Agudelo等［8］的Meta分析对涉及3550例孕妇的38项硝苯地平的随机对照试验（RCT）进行了回顾。与安慰剂相比，服用硝苯地平导致48h内早产的相对风险降低（RR=0.30，95%CI 0.21～0.43）。2022年，Cochrane发布一项Meta分析共纳入86个研究9853例受试者，研究表明，与安慰剂或不治疗相比，硝苯地平在延长妊娠48h（RR=1.26，95%Cl 1.07～1.24，低等确定性证据）、延长妊娠7d（RR=1.15，95%CI 1.04～1.27，中等确定性证据）等方面都优于安慰剂或不治疗组。与安慰剂或不治疗组相比，硝苯地平导致平均妊娠延长4.66d（95%CI 0.13～9.19，高确定性证据）［5］。与其他宫缩抑制剂（包括盐酸利托君、吲哚美辛和硫酸镁）相比，使用硝苯地平在48h内早产风险没有显著差异［9］。多项研究认为，硝苯地平治疗后，在新生儿病率和死亡率等方面，相对于安慰剂或未治疗患者并没有优势［5，8-9］，与其他宫缩抑制剂（包括盐酸利托君、吲哚美辛和硫酸镁）相比，使用硝苯地平围产期死亡率或严重孕产妇结局（定义为死亡、心脏或呼吸暂停或进入重症监护病房）等方面也没有观察到显著差异［9］。

硝苯地平相对于安慰剂或不治疗组，因副反应而导致的停药风险更高［5，10］。在最近的Meta分析中，硝苯地平的停药风险显著高于安慰剂或不治疗组（RR=2.96，95%CI 1.23～7.11）［5］。与盐酸利托君和硫酸镁相比，使用硝苯地平治疗产生的不良反应明显减少［8］。

总之，硝苯地平在延长早产分娩孕周方面存在明显益处，但对改善新生儿病率和死亡率方面没有显著益处。然而，这些结论是基于样本量较小的随机对照试验得出。仍需要对其进一步研究。

1.3 缩宫素受体抑制剂    在正常分娩时，缩宫素通过诱导子宫平滑肌细胞的磷脂酰肌醇转化为三磷酸肌醇，三磷酸肌醇与肌浆网中的一种蛋白质结合，使钙离子释放到细胞质中，从而使子宫平滑肌收缩。缩宫素受体拮抗剂与缩宫素竞争受体，与肌层和蜕膜中的缩宫素受体结合，防止细胞内游离钙水平的增加，阻断内源性缩宫素对子宫平滑肌的收缩作用，达到降低子宫张力、抑制宫缩的效果［11］。阿托西班是一种选择性缩宫素受体拮抗剂，可抑制自发和缩宫素诱导的宫缩，但不抑制前列腺素诱导的宫缩。

阿托西班在延长孕周方面的效果在多项研究中得到证实。2022年Wilson等［5］的Meta分析表明，阿托西班能显著减少48h内分娩（RR=1.13，95%CI 1.05～1.22；中等确定性证据）和7d内分娩的风险（RR=1.18，95%CI 1.07～1.30；高度肯定的证据），平均可延长孕期约9.54d（95%CI 2.35～16.73；低等确定性证据）。在维持治疗方面，阿托西班是惟一一种优于安慰剂的宫缩抑制剂［12］。

由于缩宫素受体主要局限于子宫和乳房的肌上皮细胞，因此对母体的副反应很小［11］。阿托西班与其他宫缩抑制剂相比，阿托西班在延长孕周方面比盐酸利托君更为有效，而在母体不良反应方面则明显更少［12］。

阿托西班在欧洲临床使用较为普遍，欧洲围产医学协会（EAPM）推荐阿托西班作为抗早产的一线药物［13］。

1.4 硫酸镁    镁离子可能在质膜电压门控通道水平与钙离子竞争，前者使质膜超极化，并通过这个位点与细胞内的钙离子竞争，从而抑制肌凝蛋白轻链激酶的活性，干扰肌球蛋白轻链激酶的活性，进而降低肌层收缩力［13］。

硫酸镁在早产中的治疗效果一直都是研究的重点。2009年Mercer等［14］对19项随机对照试验的回顾发现，与安慰剂或不治疗组相比，硫酸镁并没有降低48h或7d内的出生率，也没有减少早产发生率。在这篇综述中，无一项研究表明硫酸镁可以改善早产。2014年Crowther等［15］的研究纳入3571例孕妇进行的37项试验，研究发现，接受硫酸镁治疗的孕妇与未接受硫酸镁的孕妇在48h内分娩风险相同，且严重的新生儿结局也没有显著差异。然而与以往研究结果不同的是，2022年Wilson在Cochrane公布的研究结果表明，与安慰剂或不治疗组相比，硫酸镁有助于减少48h内早产发生风险（RR=1.12，95%CI 1.02～1.23；中等确定性证据）。但在减少7d内的早产风险及改善新生儿结局方面是否有效，硫酸镁证据不足［5］。

由于硫酸镁在产科应用非常广泛，对其副反应描述较为详尽。硫酸镁有可能导致威胁产妇生命的副反应，如呼吸抑制、心脏阻滞甚至死亡，但这些副反应非常罕见，多为个案报道。而静脉注射后一些不太严重的副反应相当常见，如身体发热感、面部充血和出汗，主要是因为硫酸镁的血管扩张作用。此外还可以引起恶心、呕吐、视力模糊、头痛和乏力等［16］。硫酸镁能穿过胎盘屏障，硫酸镁的不良反应可能与胎儿血清浓度有关，胎儿脐带血中镁离子浓度与其母血清浓度相似，高镁离子浓度可引起胎儿心率减慢，胎心率变异异常，生物物理评分异常［17］。

2013年，FDA发布了一项安全警告，警告不要使用硫酸镁注射液超过5～7d，以免对胎儿骨骼发育造成不良影响。然而，警告主要基于病例报告。2021年，一项回顾性队列研究，纳入数据库中的4092例孕妇，693例（16.9%）被纳入暴露组（硫酸镁暴露超过5d）。在调整后的模型中，暴露组的新生儿骨折的危险比与未暴露组没有显著差异［调整后的危险比（aHR）=1.48，95%CI 0.59～3.71］。敏感性分析中也发现了类似的不显著性。证明了孕期使用硫酸镁的安全性［18］。

硫酸镁在抑制宫缩、延长孕周方面有一定的效果，且由于硫酸镁具有保护胎儿脑神经的效果［19-20］，硫酸镁仍然可作为短期延长孕周的宫缩抑制剂使用。

1.5 前列腺素抑制剂    前列腺素合成酶是花生四烯酸转换为前列腺素的关键酶，而前列腺素有刺激宫缩的作用。前列腺素抑制剂是非选择性环氧合酶抑制剂，通过抑制环氧合酶，减少花生四烯酸转化为前列腺素，从而抑制子宫收缩［17，21］。吲哚美辛（ 消炎痛）是临床应用较多的前列腺素抑制剂。

多项研究均发现前列腺素抑制剂（主要是吲哚美辛）是效果较好的宫缩抑制剂［21-22］。Haas等［21］的Meta分析发现，与安慰剂相比，吲哚美辛在分娩延迟48h的效果优于硫酸镁、硝苯地平和盐酸利托君，吲哚美辛和硝苯地平在降低新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）、降低新生儿死亡率等方面均优于其他宫缩抑制剂。Reinebrant等［22］进行的荟萃分析发现，与安慰剂相比，吲哚美辛会显著降低早产发生率，显著增加出生体重和延长孕周。然而，由于样本量有限，他们得出的结论还需要进一步研究。

吲哚美辛由于其显著的保胎效果，美国妇产科医师协会（ACOG）2016年公布的指南推荐其作为一线保胎药物，但由于其对胎儿的不良影响，建议谨慎使用［23］。吲哚美辛对孕妇几乎没有副反应，但会干扰血小板活性，因此在有凝血功能障碍、胃肠溃疡病、肾和肝功能障碍病史的孕妇中禁用［13］。吲哚美辛可穿过胎盘，长期使用会对胎儿产生显著不良影响。长期使用可导致动脉导管收缩和羊水过少，妊娠32周后不推荐使用 ［13，23］。

02各指南对宫缩抑制剂的使用建议

所有指南均建议使用宫缩抑制剂治疗先兆早产，明确的目标是将妊娠延长48h，以完成糖皮质激素促胎肺成熟治疗和硫酸镁保护胎儿脑神经的治疗，以及在必要时宫内转运到更高级别的医疗机构［13，23-25］。不鼓励超过这一间隔期的维持治疗，因为多项Cochrane结果显示，盐酸利托君、硫酸镁、硝苯地平、阿托西班等宫缩抑制剂虽然能有效延迟分娩，但新生儿死亡率没有显著差异，新生儿严重并发症［包括RDS、坏死性小肠炎（NEC）、新生儿脓毒症、室周出血、新生儿重症监护病房（NICU）住院或NICU平均住院时间］也没有显著差异［13，23-25］。各指南对宫缩抑制剂的使用建议详见表1。

尚无证据表明联合使用宫缩抑制剂比单独使用有额外的好处，且多数宫缩抑制剂由于作用靶点的选择性不强，都有明显的心血管系统等不良反应，联合用药不能提高治疗效果却会显著增加不良反应以及相关不良事件的发生。美国ACOG 2016年指南推荐，除硫酸镁治疗效果不满意，必要时可加用吲哚美辛抑制宫缩外，其他的联合用药均不推荐。但由于吲哚美辛对胎儿的潜在不良影响，在使用药物联合治疗早产时应仔细权衡其潜在的益处和风险后应用［23-24］。

所有指南均建议34孕周之前的先兆早产均应使用宫缩抑制剂，但是，使用宫缩抑制剂的最小孕周却没有一致性建议。EAPM的截断值是22孕周，是基于2016年发表在JAMA的一项回顾性研究，研究对“国家儿童健康与人类发展研究所新生儿研究网络中心”的6925例新生儿数据进行分析，研究表明极早早产儿仍能从糖皮质激素治疗中获得益处［27］。但是英国国立卫生与临床研究所（NICE）指南建议从26孕周开始使用宫缩抑制剂［25，28］。在23～25+6孕周之间是否用药，取决于延长孕周治疗的风险以及能提供的新生儿治疗能力。ACOG指南指出，鉴于已知的宫缩抑制剂和糖皮质激素治疗的相关风险，只有自发性早产风险增加的孕妇才需要接受宫缩抑制剂的治疗［23］。

在宫缩抑制剂选择上，NICE［25］和WHO［27］一致认为硝苯地平应作为一线的宫缩抑制剂。这项建议基于一项系统评价［29］，其结果显示，硝苯地平和盐酸利托君相比，前者的孕妇不良反应更少（RR=0.36，95%CI 0.24～0.53），严重的新生儿不良结局更少；硝苯地平与阿托西班相比，例如使用硝苯地平后分娩时胎龄增加，NICU住院人数减少。NICE指南指出，当有硝苯地平禁忌证时，可以替换为阿托西班［25］。另一方面，EAPM支持使用阿托西班，因为与其他宫缩抑制剂相比，其更安全，对产妇和新生儿的不良影响更少［13］。然而所有指南均不建议将盐酸利托君作为一线宫缩抑制剂使用［28-29］。

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2023年2月  第39卷  第2期

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