作者：吴亚玲综述，王世宣，张金金，华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科

作为女性重要的生殖器官之一，输卵管在受孕过程中发挥“生命通道”的作用。输卵管损伤是指输卵管受内外源性刺激包括感染、环境和行为等多种因素影响，致其结构和功能受损，上述因素可通过氧化应激、炎症、纤维化、免疫反应、线粒体功能障碍和一氧化氮(NO)信号通路，诱导输卵管纤毛细胞数量和质量的下降，肌层收缩活性减弱，输卵管微环境紊乱，配子与输卵管上皮粘附性增强，造成输卵管炎症、积水、堵塞、通而不畅、粘连等病理情况的发生，最终表现为输卵管妊娠和不孕症等。其中，输卵管妊娠占异位妊娠发生率的98%，是妊娠早期孕产妇死亡的最主要原因，在发展中国家，每10例被诊断为输卵管妊娠的女性中就有1例最终死于该病。不孕症也是世界范围内重要的公共卫生问题，在全球有9%的育龄期女性无法正常生育。输卵管性不孕是最常见的原因之一，大约有超过30%以上的不孕都是由输卵管功能障碍引起。本文对输卵管功能损伤因素及潜在的分子机制进行综述，为全面了解输卵管功能损伤因素及寻求生育力保护措施提供依据。

1年龄因素

随着年龄的增长，输卵管细胞外基质和平滑肌的成分会发生显著变化。与30岁以下的女性相比，35～39岁诊断为输卵管性不孕的几率显著增加［1］ 。DNA 甲基化年龄也被认定为表观遗传年龄(或称生物时钟)，可反应生物衰老的速度，输卵管因素不孕女性较自然受孕女性而言表观衰老加速。这些证据提示输卵管因素不孕与输卵管损伤和衰老之间存在着密切、复杂的关系。有学者通过检测各年龄组女性输卵管纤毛细胞，探究输卵管增龄性改变，发现从30岁开始纤毛细胞数量开始出现显著下降，并随着年龄的增长进一步降低［2］ 。在小鼠中也观察到同样的现象，与年轻小鼠相比，衰老小鼠输卵管上皮组织结构紊乱［3］ 。

同样的，在牛输卵管上皮细胞中，衰老诱导了一些与损伤相关的模式分子过度表达，通过激活炎症因子白细胞介素-1α(IL-1α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、S100A8、S100A9、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和细胞外基质相关因子胶原蛋白(COLs)、骨膜蛋白(POSTN)、双糖链蛋白聚糖(BGN)、内腔蛋白(LUM)失调，诱导输卵管上皮细胞的炎症和衰老［4］ 。除了增龄性结构和功能的改变，输卵管环境的老化加速还会对后代产生不良影响。研究表明，低氧妊娠环境可诱导子代大鼠输卵管端粒长度缩短，线粒体DNA合成和DNA拷贝数减少，线粒体转录因子A、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α表达降低，以及线粒体特异性抗氧化酶升高，加速了大鼠成年后输卵管衰老［5］ 。增龄性改变对于全身各器官系统来说都是一个必经之路，但如今，随着妊娠年龄的延后，延缓育龄期生殖系统的增龄性衰老，对于改善不孕发生率及不良妊娠结局的意义是非同寻常的。因此，延缓输卵管衰老、对抗输卵管损伤，是提升女性生育力和生育质量的必要途径。

2感染性因素

感染性炎症与输卵管的关系已被广泛研究。流行病学研究表明，输卵管炎症是导致输卵管异位妊娠的主要病因。在一项队列研究中，对30万育龄期女性进行为期10年的随访后发现，感染衣原体的女性随后发生异位妊娠的风险比衣原体和淋病奈瑟菌检测阴性的妇女高41%，同时，与衣原体和淋病奈瑟菌检测阴性的妇女相比，淋病奈瑟菌(含或不含衣原体)感染后异位妊娠的风险增加1.1倍［6］ 。输卵管炎最直接的后果就是引起异位妊娠和输卵管性不孕。急性输卵管炎可诱导输卵管细胞超微结构损伤，包括沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、生殖支原体、生殖器结核在内的感染因素，都可直接或间接损伤输卵管。其中，沙眼衣原体是引起输卵管阻塞、粘连形成的最常见致病菌。从沙眼衣原体组成结构来看，沙眼衣原体D-K血清型对泌尿生殖道的上皮细胞具有亲和力，能从子宫颈迁移到输卵管引发炎症。同时，沙眼衣原体外膜含有炎症反应激活剂脂多糖，能增加热休克蛋白的表达，激活免疫反应。通过刺激转化生长因子β(TGF-β)家族、ILs、内皮素-1等炎症因子的表达，激活Toll样受体信号通路，导致输卵管纤维化。还可以通过miＲNA促进上皮间质转化和细胞外基质的过量产生加重输卵管这一纤维化过程，最终导致瘢痕形成、输卵管阻塞、异位妊娠及不孕的发生［7］ 。另外，作为性传播疾病最常见的病原体之一，淋病奈瑟菌感染同样能引起输卵管损伤。通过诱导输卵管上皮细胞分泌炎症因子IL-1α、IL-1β和TNF-α，导致输卵管纤毛细胞丢失，瘢痕形成，最终阻塞输卵管［8］ 。在发生潜在输卵管损伤的妇女中有超过一半以上与慢性盆腔炎引起的输卵管炎有关［9］ ，慢性盆腔炎症通过破坏输卵管上皮导致管腔纤维化、皱襞凝集和睫状体损伤。据估计，1次盆腔感染后输卵管损伤的发生率为12%，2次感染后为23%，3次盆腔感染后发生率为54%［10 ］ 。在一项前瞻性队列研究中慢性子宫内膜炎也被证实与输卵管阻塞的发生显著相关［11］ 。目前研究提示，感染因素对输卵管为不可逆性损伤，也缺乏有效的保护措施来改善或逆转这类改变。

3盆腔疾病

除感染性因素外，盆腔疾病也会对输卵管结构和功能产生不利影响。在一项回顾性队列研究中观察到，患有子宫内膜异位症的不孕妇女输卵管阻塞率显著增加［12］ 。深入探究后发现患有子宫内膜异位症及子宫腺肌病的女性输卵管峡部神经纤维减少，而在细胞层面上，子宫内膜异位症损伤输卵管的机制可能为纤毛搏动频率降低，纤毛细胞和特络细胞数量减少，间质纤维化，肌肉收缩活性减弱和收缩频率降低导致［13］ 。特络细胞在维持输卵管稳态中发挥重要作用，特络细胞失衡可通过调节肌肉收缩、神经支配和血管生成介导不孕的发生。Wrona等［14］ 发现，较正常对照组而言，子宫肌瘤患者输卵管中特络细胞增多，血管内皮生长因子表达降低，并代偿性增加低氧诱导因子和一氧化氮合酶的表达，最终诱导输卵管内氧稳态失衡，引发包括不孕在内的生殖功能障碍。在肿瘤方面，利用人正常输卵管和浆液性输卵管上皮内癌标本及小鼠模型，比较输卵管分泌细胞上纤毛分布。发现较正常组织而言，癌症患者输卵管分泌细胞上的纤毛数量显著减少［15］ 。

因此，输卵管损伤机制复杂，包括子宫内膜异位症、子宫腺肌病、肿瘤等在内的盆腔疾病都可对其产生损伤作用。4医疗相关性因素医疗相关性输卵管损伤主要包括腹部手术引起的并发症、化疗和宫内节育器的使用等。

腹部手术并发症中的感染、粘连、血管损伤，都能极大的损害输卵管功能。虽然目前有关放化疗对输卵管功能损伤的人群研究有限，但Liu等［16］ 通过衰老小鼠模型及化疗损伤小鼠模型，通过评估输卵管结构变化证实了化疗相关输卵管损伤的存在，并通过给予人脐间充质干细胞补充促进了输卵管纤毛细胞再生和输卵管结构改善，挽救了老年小鼠及化疗损伤小鼠生育力。甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药，能降低输卵管Cajal间质细胞数量和输卵管平滑肌收缩，引起输卵管超微结构改变和类固醇激素受体损伤［17］ 。宫内节育器在造成子宫内膜无菌性炎症的同时，还会干扰输卵管的分泌活动和平滑肌收缩，降低纤毛搏动频率，使用带孕激素的宫内节育器的女性输卵管纤毛细胞数量显著低于对照组［18］ 。因此，还需进一步思考如何在实现医学治疗的过程中减轻对输卵管造成的损伤效应。

5环境因素

已证实，输卵管会受到不良环境因素的影响。研究发现双酚A、多联氯苯、石油中的低质量苯系物、植物雌激素、环境重金属镉等暴露都可能损伤输卵管功能。

环境内分泌干扰物在日常生活中运用广泛。研究表明，子宫内低剂量双酚A暴露会促使输卵管出现进行性增生病变，以及成年后中肾管残留。子宫内高剂量双酚A暴露还可延迟胚胎的发育和运输［19］ 。石油中的低质量苯系物，包括苯、甲苯、乙苯、间对二甲苯、邻二甲苯，可通过干扰输卵管和子宫的功能进而影响生育力和胚胎活力。Ｒivele等［20］ 也报道，苯暴露抑制了纤毛搏动频率、卵母细胞捕获率和漏斗平滑肌收缩率。产前宫内暴露于己烯雌酚可致输卵管发育停滞，具体表现为输卵管上皮增生，紧密附着并缠绕卵巢，以及输卵管炎发生率增加。内皮素-1是由输卵管合成的一种血管收缩素和促有丝分裂的肽，参与调节输卵管收缩;白血病抑制因子是胚胎着床所必需的糖蛋白。既往研究证实，植物雌激素(包括雌马酚、大豆苷元、刺芒柄花素、染料木黄酮、鹰嘴豆芽素)和多氯联苯可诱导输卵管内皮素-1的表达，导致输卵管峡部黏膜皱褶出现异常的嗜酸性分泌细胞以及上皮下纤维样物质的积累，并通过雌激素受体依赖机制诱导白血病抑制因子的合成，最终影响输卵管功能［21］ ，高 剂量植物雌激素还可抑制输卵管卵清蛋白基因的表达和管状腺细胞分化。环境重金属镉的暴露会加速输卵管组织水肿，有机氯类杀虫剂双对氯苯基三氯乙烷(DDT)可降低输卵管长度，均可损害输卵管功能［22］ 。综上，环境内分泌干扰物、苯系物、植物雌激素、重金属等暴露可损伤输卵管结构和功能，但其具体机制仍有待进一步阐明。环境暴露因素复杂而广泛，还需要更深入的研究来探索不同环境不良因素对输卵管的损伤效应和机制。

6行为学因素

6.1慢性压力行为学因素是除了感染和环境外，影响器官功能最重要的因素。慢性压力会导致输卵管重量下降，抗氧化防御能力下降。在压力情况下，母体会产生过量皮质醇，通过在体外给予皮质醇长时期刺激模拟压力应激，发现与输卵管屏障功能、激素反应以及免疫反应相关基因的表达发生改变，扰乱了输卵管微环境［23］ 。其中，压力诱导的输卵管TyrPho蛋白的表达可能作为不孕的潜在标志物。在一项体内实验中，对小鼠采取睡眠剥夺措施后3.5天冲洗小鼠输卵管，观察到胚胎发育延迟的现象［24］ ，虽然已有研究证实输卵管对胚胎早期发育的影响，但有关睡眠剥夺与输卵管功能改变之间的关系仍缺乏进一步的研究。

6.2吸烟吸烟是日常生活中常见的不良行为因素，流行病学研究表明，主动和被动吸烟都与异位妊娠发生率升高有关。香烟烟雾中包含有大约4000种化学物质，包括多环芳烃、重金属和生物碱等，作为一种复杂的化合物混合物，香烟烟雾可能对输卵管内不同靶标产生复合影响。吸烟影响输卵管功能，导致异位妊娠的主要机制为呈剂量依赖性抑制输卵管平滑肌收缩［25］ 、纤毛上皮搏动频率［26］ 、卵母细胞的拾取和输卵管上皮细胞的更新，加速输卵管上皮细胞的凋亡［27］ ，增加卵母细胞与输卵管上皮之间的粘附力［28］ 。

前动力蛋白受体1(PＲOKＲ1)是一种参与平滑肌收缩的G蛋白偶联受体，研究表明，吸烟及异位妊娠女性输卵管中PＲOKＲ1显著增加［29］ 。因此，吸烟能影响输卵管运输功能，介导输卵管微环境紊乱。

6.3饮酒有关饮酒或酒精摄入是否与异位妊娠发生有关的观察性研究极少，但在人类和动物模型的实验研究中发现，酒精的摄入会影响输卵管的结构、功能和胚胎的运输。长期酒精暴露小鼠输卵管出现纤毛上皮丢失和纤毛结构破坏。对因异位妊娠、子宫切除或产后绝育样本中的输卵管进行体外研究发现，酒精体外暴露可显著抑制峡部和壶腹部平滑肌的自发性收缩频率和幅度，增加NO含量和NO合成酶的表达［30］ 。对妊娠初期的小鼠采取急性酒精暴露，延缓了输卵管内胚胎运输和早期胚胎发育，而在给予NO合酶竞争性抑制剂处理后情况改善，提示NO信号通路参与了酒精暴露对输卵管功能的影响。

6.4咖啡因随着含咖啡因饮品的广泛消耗，咖啡因对生殖功能影响的研究也越来越多。在输卵管方面，研究表明咖啡因能激活输卵管内的K(ATP)通道，消除输卵管肌的慢波发生和肌肉收缩，损害输卵管卵子或胚胎运输能力［31］ 。在非肥胖型糖尿病小鼠中发现，也有实验证实了输卵管纤毛数量减少，轴丝结构发生改变［32］ 。

总而言之，包括压力、吸烟饮酒、咖啡因饮品的摄入在内的行为因素均可对输卵管功能造成损伤，如何避免或减轻这类行为因素对输卵管造成的损伤作用，还需要进一步探究。

7遗传因素

输卵管由米勒管(又称中肾旁管)分化而来;若在米勒管分化过程中，关键基因发生改变，将会影响输卵管的正常发育。目前已发现遗传特性改变可对输卵管发育产生影响。Wnt信号通路在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生等生理过程中至关重要。研究发现，若在米勒管发育过程中，Wnt4表达减少可致小鼠输卵管形成异常［33］ ，Wnt7缺乏同样也会导致输卵管后轴出现异常伸长和缺乏弯曲度［34］ 。同样有大量研究证实，当条件性敲除一些参与米勒管间充质分化相关的基因时，会导致输卵管的结构异常。如Ctnnb1基因敲除会引发未卷曲的输卵管，通过抑制E-钙黏蛋白在米勒管中的持续稳定表达而引起输卵管分化失败［35］ 。Dach基因是一个保守的转录辅助因子家族，Dach敲除雌性小鼠输卵管发育不良［36］ 。

Lats1/2是Hippo途径的丝/苏氨酸激酶;Hippo通路通过Lats1/2维持米勒管间充质细胞多能性，这些基因的条件缺失会激活肌成纤维细胞分化程序，促使米勒管和输卵管的囊性畸变，包括输卵管的囊性畸变［37］ 。在小鼠输卵管中，Tgfbr1在上皮细胞、间充质细胞和平滑肌细胞中表达，条件性敲除Amhr2+间充质米勒氏管细胞中的Tgfbr1会引发平滑肌发育缺陷，形成具有囊状结构的输卵管［38］ 。基因Dicer1编码一种ＲNA酶，若米勒管间充质细胞中Dicer1条件性缺失，输卵管将出现与平滑肌层异常相关的畸变，在该模型中，输卵管变短，呈囊状，上皮组织丢失，峡部平滑肌层和上皮褶皱的缺失，还出现了异位妊娠的情况［39］ 。综上，Wnt、Ctnnb1、Dach、Last1/2、Tgfbr1及Dicer1基因可能与输卵管发育异常有关，但上述基因还需进一步验证，探究其与输卵管损伤与疾病的具体关联。

综上所述，输卵管是一个受多因素交互影响的器官，受到年龄、遗传、感染、盆腔疾病、医疗相关、环境和行为学等多种体内外因素的影响。当输卵管功能发生紊乱时，连接卵巢与子宫的桥梁“坍塌”，将破坏生殖系统的完整性，产生包括输卵管形态畸变、异位妊娠、不孕等在内的一系列不良生殖结局。通过氧化应激、炎症、纤维化及免疫微环境失衡等促进纤毛细胞的数量和质量的下降，分泌细胞活性减弱;通过促进线粒体功能障碍及NO信号通路失调等扰乱输卵管平滑肌电活动，最终介导输卵管收缩功能受损。本文总结了现有输卵管功能损伤因素的最新进展和潜在的分子机制。但是目前针对各种损伤输卵管的因素，尚缺乏靶向性保护措施。在输卵管相关生殖功能障碍的发生逐年递增的今天，输卵管作为生殖系统中一个最容易被忽视的器官应当引起关注。同时也需要更多基础和临床研究探索输卵管损伤的因素和机制，制定有效的保护策略，改善或逆转输卵管损伤。

参考文献略。

来源：吴亚玲,王世宣,张金金.输卵管功能损伤因素和分子机制研究进展[J].实用妇产科杂志,2022,38(11):839-843.

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