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中国科学院院士周琪院士表示，细胞因子风暴（cytokine storm，CS）是新冠感染患者轻症向重症和危重症转换的一个重要节点，同时也是现在重症和危重症死亡的重要原因。目前，新冠病毒感染仍处于大流行阶段，人体与新冠病毒进行的“免疫大战”引发了大众对于自身免疫系统的关注，那么，由免疫系统的过度反应所引发的这场“风暴”，究竟应该如何中止？本期内容，我们将探讨细胞因子风暴及IL-6的在新冠病毒感染患者中的机制，并对相关治疗方案的临床结果展开最新解读。
国家呼吸医学中心呼吸肿瘤专家周承志主任表示：IL-6拮抗剂，这个曾经在免疫检查点抑制剂治疗肿瘤过程中所导致的重度免疫不良反应，特别是免疫性肺炎时经常使用的药物，在COVID-19导致的某些重症患者，针对细胞因子风暴，临床实践证明是一个好的治疗手段。
细胞因子风暴——新冠病毒的“夺命帮凶”
新冠病毒通过劫持免疫系统，引起机体免疫调节网络失衡，促炎因子过度释放、累积，爆发细胞因子风暴，对组织、器官造成免疫损伤[1]。
➤ 目前新冠病毒所致的细胞因子风暴发病过程尚不明确，以往对病毒感染所致的细胞因子风暴研究显示病理过程如下（图1）：
首先，病毒RNA被固有免疫系统感知，启动快速抗病毒信号级联通路，被感染的肺上皮、内皮和其他免疫细胞产生初级细胞因子（I型和III型IFN、IL-1β、IL-18、TNF-α、IL-6、IL-33等），主要限制病毒复制和扩散，并启动下游免疫应答[2]。
随后，初级细胞因子募集和活化CD8+T细胞、NK细胞、Treg细胞及Th2细胞，分泌次级细胞因子（IFN-γ、IL-10、双调蛋白和IL-5），以消除病毒和病毒感染细胞，抑制炎症并促进肺功能恢复[2]。
图1：病毒感染后的细胞因子风暴发生过程[2]
➤ 在新冠病毒感染过程中，炎症细胞因子所扮演的角色也在发生着变化。
感染早期，细胞因子仅作用于病毒侵袭的细胞，发挥保护作用：病毒进入上呼吸道（鼻、咽），释放RNA，并在下呼吸道复制并进入血液。树突状细胞、巨噬细胞和呼吸道上皮细胞可分泌细胞因子和趋化因子，产生免疫应答，清除病原体。因此这个阶段患者通常无明显症状[3]。
随后，炎症途径被激活，产生细胞因子风暴：在此阶段，免疫系统过度激活，细胞因子过度产生，血管通透性增加，血液呈高凝状态，损伤宿主细胞，导致机体缺氧、休克甚至死亡[3]（图2）。
图2：新冠病毒与细胞因子风暴[3]
IL-6——细胞因子风暴的“关键因子”之一
IL-6是参与感染诱发的细胞因子风暴的关键细胞因子之一，在细胞因子风暴中表现复杂。
➤ IL-6是一种重要的促炎细胞因子，在感染或组织损伤过程中释放，促进先天和获得性免疫反应。
➤ IL-6参与病毒性疾病的进展，最终有利于病毒在受感染宿主中的持续存在（图3）：
图3 IL-6在呼吸道病毒感染中的作用[4]
Th1细胞源性IFNγ对有效的抗病毒免疫应答至关重要。然而，IL-6可能通过刺激CD4+细胞分化为Th2细胞或抑制IFNγ表达来抑制Th1极化，进而阻断CD8+和NK细胞所介导的细胞溶解作用[4]。
IL-6与IL-1b和TNF协同作用，上调
IL-6可促进Th17细胞分化和IL-17A分泌，可激活抗凋亡分子（如Bcl-XL）的表达，从而有利于病毒感染细胞的存活[4]。
IL-17促进中性粒细胞的迁移和存活的同时又促进COVID-19驱动
➤ 研究设计：通过在MEDLINE、PubMed、ClinicalTrials.gov和其他官方数据库中检索siltuximab的临床试验文献，分析了涉及各种参与者和治疗干预措施的研究。纳入的所有成年患者均为因COVID-19而患有严重呼吸道疾病的危重症患者[5]。
➤ 研究结果：
IL-6信号转导通路：①经典信号转导通路，IL-6与膜结合IL-6受体和gp130组成的复合物结合，随后通过激活JAK-STAT3通路转导信号。②反式信号转导通路，IL-6与血清和组织液中存在的可溶性IL-6受体结合[5]。
阻断IL-6通路的策略：可以通过不同的机制来实现，抑制IL-6本身（司妥昔单抗），通过其受体（tocilizumab，sarilumab）或激酶（如JAK/STAT）等[5]。
司妥昔单抗可特异性结合IL-6，从而灭活IL-6诱导的信号转导，已获得FDA和EMA批准（图4）。在西班牙，司妥昔单抗已作为COVID-19严重呼吸道感染的超说明书使用和特殊使用治疗药物[5]。
图4 司妥昔单抗作用机制[5]
一项回顾性、单中心、观察性、队列研究结果表明，司妥昔单抗可以降低新冠肺炎重症患者的过度炎症反应及死亡率[5]。
➤ 研究结论：司妥昔单抗可下调IL-6水平，从而减少新冠肺炎重症严患者的炎症过程，可用于预防细胞因子释放综合征及由该原因引起的死亡[5]。
小结
细胞因子风暴在新冠病毒感染中发挥重要作用，是导致重症患者死亡的“幕后帮凶”之一。IL-6作为细胞因子风暴的关键因子，可促进炎症发生且参与新冠病毒感染后疾病进展。越来越多的证据表明，抑制IL-6信号转导是治疗各种炎症性疾病的一种有利临床策略。最近的临床研究也证明了IL-6抑制剂司妥昔单抗可以为重症新冠病毒感染者带来显著临床获益。因此在临床工作中，应密切监测IL-6等细胞因子水平，正确识别、评估细胞因子风暴，及时给予针对性治疗，以阻止疾病进展，降低死亡率。
参考文献：
[1]石浩,等.中医药防治COVID-19细胞因子风暴的研究进展[J].辽宁中医杂志,2022,49(12):216-220+226.
[2]Guo XJ et al. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):541-550.
[3]祝晟,等.从过度炎症反应认识重症新冠肺炎[J].实用休克杂志(中英文),2020,4(06):331-333.
[4]Gubernatorova EO, et al. IL-6：Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2. Cytokine Growth Factor Rev. 2020 Jun;53：13-24.
[5]Villaescusa L,et al. A New Approach to the Management of COVID-19. Antagonists of IL-6: Siltuximab. Adv Ther. 2022 Mar;39(3):1126-1148.
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