作者：叶桂英，杨 曦，文 佳，陈 锐等，清华大学附属北京清华长庚医院，清华大学临床医学院，清华大学智慧医疗研究院

子宫内膜癌( endometrial cancer，EC) 为女性生殖道三大 恶性肿瘤之一，其发病率( 占全球所有癌症的 4． 5% ) 仅次于 宫颈癌( 6． 5% ) ，是全球女性第六大癌症，2020 年全球新增 病例约 41． 7 万例，死亡约 9． 7 万例，其发病率在发达国家及 发达地区位居第一，在美国每年以 1% 的速度持续增长［1］。 自 20 世纪 90 年代以来，随着高危因素( 如高脂饮食、超重、 缺乏体育锻炼) 的增加，各地区的发病率都有所上升，其中南 非和亚洲一些国家增长最快，1990 年至 2019 年间，全球子宫 内膜癌新诊断病例增加了 132%［2］。EC 发病年龄越来越年 轻化，随着国家三胎政策的开放，患者保留生育功能的需求 越来越强烈。病灶局限于子宫内膜分化好的Ⅰa 期内膜样腺 癌通过宫腔镜下病灶切除联合孕激素治疗可保留生育功 能［3－4］。因此，早发现、早诊断、准确定位及早期治疗对提高 子宫内膜癌患者 5 年生存率及生活质量以及保留年轻患者 的生育功能至关重要。 近年来，宫腔镜子宫内膜染色对子宫内膜组织病理学检 查的优势已受到国内外专家的关注。色素内镜联合宫腔镜 检查能更清晰地了解内膜表面的变化，通过对组织局部使用 染色剂或染料，以达到提高对组织的特点鉴别或诊断的目 的。目前国内外尚未系统报道这方面的研究。本文就目前 国内外关于腔镜下病灶染色在子宫内膜癌筛查及早期诊断 中的研究进展及展望综述如下。

1 宫腔镜( hysteroscopy)

宫腔镜的发展为患者提供了满意的宫腔评估，有助于良 性疾病、癌前病变以及子宫内膜癌的早发现、早诊断。常见 的宫腔镜下子宫内膜病变有子宫内膜息肉、子宫内膜炎、黏 膜下肌瘤、子宫内膜增生及子宫内膜癌。其中前三者及内膜 癌在宫腔镜下诊刮较易区分，但子宫内膜增生在单纯宫腔镜 下检查较难鉴别。WHO 在 2014 年提出了新的子宫内膜增 生分类，将内膜增生分为不伴非典的子宫内膜增生( 良性增 生) 和非典型增生或子宫内膜上皮内瘤变( endometrial intraepithelial neoplasia，EIN) ［5］，后者被认为是子宫内膜癌前病 变，对子宫内膜癌的发展有更好的预测价值。目前有学者提 出“宫腔镜评分系统”，其具有良好的诊断性能，可帮助鉴别 良性子宫内膜增生、非典型增生和癌变，尤其适用于临床经 验缺乏的医生［6］。有学者通过对 95 例围绝经期和绝经后出 血患者进行前瞻性研究从而对该评分系统进行验证，认为宫 腔镜评分≥16 分时诊断内膜癌特异性较高，≥9 分、≥7 分对 非典型子宫内膜增生、良性子宫内膜增生的敏感性及阴性预 测值较高［7］。 目前宫腔镜病灶局部切除后予以孕激素治疗保留生育 功能得到了进一步的发展。子宫内膜保留生育功能的指南解读中提到，可考虑在孕激素治疗前行宫腔镜病灶电切术保 留生育［8］。有荟萃分析纳入 6 项研究，共 73 例Ⅰa 期子宫内 膜癌患者接受宫腔镜病灶切除联合孕激素治疗，完全缓解率 达 95． 3%［9］。最近已有研究证明，宫腔镜病灶切除术后+孕 激素或 LNG-UD( 左炔诺孕酮宫内节育系统) 是有效的保守 治疗方法，宫腔镜病灶切除术+LNG-UD 的复发率比单独孕 激素疗法低，且具有相似的反应率和妊娠率［10］。宫腔镜手 术术后有宫腔粘连的风险。宫腔镜检查手术可能与较高的 腹腔细胞学阳性率相关，但对生存期几乎无负面影响。

2 色素内镜/染色内镜( Chromoendoscopy)

染色内镜在食管癌、胃癌等消化道疾病的诊断及监测中 的应用已从试验阶段到达临床应用阶段，并且已形成了相对 成熟的检查策略。在炎症性肠病患者中，色素内镜比白光内 镜能检出更多的不典型增生等病变; 色素内镜加放大镜可提 高异常增生和其它病变的检出率［11］。宫腔镜下病灶染色 ( 染色宫腔镜) 有助于诊断传统宫腔镜可能漏诊的细微子宫 内膜病变，有助于定位子宫内膜活检。彩色宫腔镜能检测到 传统宫腔镜所遗漏的子宫内膜病变，并且比盲法子宫内膜取 样检测到更多的子宫内膜病变［12］。 染色内窥镜的染料分类在消化内科基于染料与胃肠道 黏膜的相互作用，染色方法按染色原理可分为直视染色法、 对比染色法、反应染色法、标记染色法、双重染色法。常用的 染料有亚甲蓝/美兰/美蓝、甲苯胺蓝及靛胭脂等。

2． 1 亚甲蓝/美兰/美蓝( Methylene blue) 亚甲蓝在消化科 的应用起始于 20 世纪 90 年代用于跟踪 Barrett 食管噬菌体 上存在特殊的柱状上皮，产生与正常食管黏膜不同的组织特 性。后被用于对胃微小胃癌的病变识别及活检。近年来，亚 甲蓝逐渐与宫腔镜联合用于子宫内膜病变的诊断。国外一 项为期 18 个月的横断面研究中，对 60 例不孕、宫内人工授 精失败( intrauterine insemination，IUI) 、反复自然流产( recurrent spontaneous abortion，ＲSA) 、月 经 量 大 ( heavy menstrual bleeding，HMB) 、经间期出血( intermenstrual bleeding，IMB) 和 绝经后出血( postmenopausal bleeding，PMB) 的妇女进行评估 和登记，宫腔镜检查子宫内膜外观正常的患者，通过宫腔镜 注射美蓝染料，从染色区域获取组织样本，立即盲取子宫内 膜样本。比较宫腔镜引导下浅、深蓝色染色区活检与盲法活 检的结果，发现彩色宫腔镜能检测到传统宫腔镜所遗漏的子 宫内膜病变，并且比盲法子宫内膜取样检测到更多的子宫内 膜病变［12］。宫腔镜检查未发现明显子宫内膜病变的 64 例 患者，在亚甲蓝染色后从暗染区和浅染区进行活检，无暗区 的弥漫性浅蓝色染色强烈提示正常子宫内膜无子宫内膜 炎［13］。

2． 2 甲苯胺蓝( Toluidine blue) 甲苯胺蓝活体染色起始于 20 世纪 60 年代，用于鉴别口腔及咽喉病变的良恶性，后用于 食管镜检查［14］，对核酸有高度亲和力，能区分发育肿瘤区 域。在宫腔镜检查中用甲苯胺蓝溶液进行宫颈内染色，可清 楚区分宫颈内区域和子宫内膜，易检测子宫内膜癌对宫颈浅 表的侵犯，提示宫腔镜甲苯胺蓝染色对子宫内膜癌侵犯宫颈 浅表有较高的诊断价值［15］。

2． 3 其他染料 靛胭脂( Indigo carmine) 利用其对黏膜不吸 收、与红色黏膜形成对比，在黏膜表面粗糙、糜烂的炎症或癌 变处易于染料沉淀的特性，被应用于消化道疾病的早期诊断 和盆腹腔子宫内膜异位症的诊断［16］。卢戈氏液利用鳞状上 皮着色、柱状上皮不着色的特性常被用于宫颈癌、食管癌、支 气管癌的诊断。刚果红、酚红利用不同酸碱度呈现不同颜色 的原理常用于胃癌的诊断和幽门螺旋杆菌感染的鉴别。吲 哚菁绿( ICG) 利用其在近红外光谱中发出荧光的特性常用 于肿瘤、子宫内膜异位症和其他妇科疾病识别前哨淋巴结 ( sentinel lymph node biopsy，SLN) ［17］。我们可尝试探索这些 染料在子宫内膜癌的检测与鉴别中的作用。

3 NBI( Narrow band imaging) 技术 窄带 成 像 ( Narrow band imaging，NBI; Storz Professional Image Enhancement System，SPIES)

是一种新型内镜成像技 术，通过将观察光的光谱改变为窄带，增强黏膜浅层和黏膜 表面微血管的图像。人体循环氧化血红蛋白的吸收光谱在 415nm 和 540nm 处有峰值，在 NBI 中，光谱转移到( 415±30) nm 和( 540±30) nm 的波长，利用波长诱导的可视性变化，NBI 发出的光大部分被血红蛋白吸收，血管显示为深绿色，在血 管以外区域，光线进入组织散射和反射，导致更明亮的外 观［18］。NBI 已应用于消化内镜、膀胱镜、支气管镜，提高了对 病变的定性诊断和检测［19］。 国内外有多家机构对 NBI 技术在提高宫腔镜诊断子宫 内膜癌和子宫内膜增生的可靠性、敏感性等方面的应用价值 进行了评估。国外有学者对 801 例门诊患者进行了白光 ( WL) 宫腔镜及 NBI 宫腔镜探查子宫内膜病变的多中心对照 研究，结果发现 NBI 宫腔镜在诊断子宫内膜癌的敏感性显著 高于 WL 宫腔镜( 93% vs 81% ，P＜0． 05) ; 在检测低危增生和 高危增生方面，NBI 显著提高了敏感性和阳性预测值［20］。在 国内，有研究机构对不同宫腔镜经验的医生通过 529 例患者 的 WL 宫腔镜和 NBI 宫腔镜在诊断子宫内膜病变准确性方 面的前瞻性评估，发现不同经验层次的医生在子宫内膜肿瘤 图像识别方面，NBI 都比 WL 的诊断准确率高［21］。

4 光动力学( Photodynamics)

人们利用荧光的特性，向人体中注入某种特定物质( 或 针对某种人体天然存在的物质) ，以特定的入射光照射人体， 从而看到发出荧光的组织结构，这一技术即为荧光影像技 术。目前的荧光影像技术主要包括三种，分别为光动力学诊 断( photodynamic diagnosis，PDD) 影 像 技 术、自 体 荧 光 ( autofluorescence，AF) 影像技术和近红外光( near infrared，NIＲ) 荧光影像技术。常用的为光动力学诊断技术，常用光造影剂 有 5-氨基乙酰丙酸( 5-ALA) 、氨基乙酰丙酸已酯，入射光为 蓝光/蓝紫光，造影剂的代谢产物在肿瘤细胞中富集，被激发 出荧光; 荧光显现处即为肿瘤。荧光标记肿瘤组织方便医师 判断肿瘤边界、发现隐匿的小肿瘤、发现切除主要瘤体后的 残瘤等。如用于标记膀胱癌，神经胶质瘤等，可显著降低肿 瘤残留率，提高无瘤生存率［22］。近年来，随着光动力学在膀胱癌诊疗中的发展越来越完 善，有学者评估 5-ALA 荧光宫腔镜在子宫内膜病变诊断与筛 查中的可行性。其中 54 例计划行宫腔镜检查的患者被分配 到研究组。荧光宫腔镜检查前 4h，向宫腔内注入 ALA，将宫 腔镜检查结果与病理学进行比较。研究组取组织学标本 60 例( 刮宫标本 47 例，靶向活检标本 13 例) 。结果发现，萎缩 子宫内膜荧光检出率低( 6． 2% ) ; 2 例诊断为子宫内膜癌; 荧 光宫腔镜不能区分增生区有无异型性。56% 的患者注入 ALA 后出现轻微的子宫痉挛或不适，44% 的患者没有疼痛等 不适。表明宫腔内应用 ALA 后进行荧光宫腔镜检查是可 行［23］。

5 聚焦内镜( Confocal Laser Endomicroscopy CLE)

聚焦内镜全称共聚焦显微内窥镜，其使用一个灵活的共 焦微型探针，在荧光素钠染色后利用高倍内镜达到对病变组 织细胞水平的高分辨率检测，根据肿瘤细胞的异型性识别病 变组织，能快速诊断。聚焦内镜是目前临床中唯一能观察到 细胞水平的内镜产品，具备微米量级的光学分辨率，该技术 已被美国胃肠内窥镜学会验证，在国内也已被验证用于消化 内镜的使用。目前，这一新技术在其他器官( 膀胱、肺、肝胆、 胰腺等) 正在验证［24］。在妇产科领域，国外有学者证实了其 的可行性与安全性。法国里昂大学妇产科对 31 例接受腹腔 镜子宫切除术患者进行了前瞻性研究。在全身麻醉下的腹 腔镜手术过程中，静脉注射荧光素钠，3 ～ 5min 后，使用柔性 共聚焦微型探头对卵巢、输卵管、淋巴结及经阴道途径对子 宫内膜进行光学活检。在良性子宫内膜中可见到被柱状上 皮包围的子宫内膜腺体，子宫内膜癌中可看到一团小而不规 则的黑色细胞。其中子宫内膜癌的检出率为 83． 3% 。术中 及术后 31 例患者均未发生手术或医疗并发症。认为聚焦宫 腔镜实时提供癌组织和良性组织类似于组织病理学结果的 高分辨率成像，验证了其可行性和安全性［25］。 聚焦内镜可使医生在体内实时做出诊断，而无需常规的 破坏性活检，在子宫内膜病变的早期诊断方面，该技术有许 多优点［25］: ( 1) 显微级放大人体组织细胞，能明确内膜分期 ( 这是宫腔镜无法做到的) ，还有助于发现早期疾病及隐匿病 变; ( 2) 利用其对组织细胞的高分辨率，将子宫内膜腺体细胞 进行 1000 倍放大，形成光学活检，避免盲目性广泛活检造成 的出血、疼痛等并发症; ( 3) 精准定位病理区域，方便进行针 对性的必要性活检或病灶切除; ( 4) 能实时获得病变诊断，加 快妇科癌症的管理。此外，在保留生育功能方面，聚焦内镜 通过其光学活检的特性，能在术中明确肿瘤边界，为宫腔镜 下病灶的局部切除联合孕激素疗法保留生育功能提供一个 明确的切除范围，减少遗漏、减少正常内膜的损伤。

6 镜下病灶染色在子宫内膜相关疾病的发展前景

现有的子宫内膜癌检查方法各有其优势及缺陷。随着 腔镜下病灶染色在胃肠道肿瘤、膀胱癌、肝胆管肿瘤筛查与 诊断中的快速发展，宫腔镜下病灶染色在临床上有广阔的应 用前景。在内镜检查的基础上对病灶进行染色，能更清晰地 了解黏膜表面的变化，通过对组织局部使用染色剂或染料， 不仅可提高对组织的特点鉴别或诊断，还可判断病变边界， 发现隐匿小肿瘤，降低残留率，保留生育功能。受技术及设 备等因素限制，目前宫腔镜染色未得到广泛开展，今后研究 中有待进一步完善。选择适应证，染色下内膜形态分型与组 织病理学对应的概念等需进一步研究。

参考文献略。

来源：叶桂英,杨曦,文佳,陈锐,廖秦平.宫腔镜联合辅助技术在准确识别子宫内膜病变中的研究进展[J].现代妇产科进展,2022,31(11):865-867+871.

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