作者：林戈威，曲福玲，徐琳，刘威，刘忠良，吉林大学第二医院

复杂性区域疼痛综合征（complex regional pain syndrome，CRPS）是一种少见的难治性疼痛综合征。其主要发生在四肢，在人群中的发病率为26.2/10万人年。而面部CRPS更加少见，属于该综合征的一种特殊情况，国内外也鲜有报道，最早的文献是在第二次世界大战时期，由面部火器伤所致，并且通过交感神经切除成功治愈。但到目前为止，仍然没有高质量的证据能够更好地证明交感神经阻断比其他疗法更有益处。

这也促使了人们对CRPS更深入地研究。鉴于CRPS的发病机制目前尚不清楚，考虑与炎症、外周及中枢神经、交感神经、自身免疫、神经心理因素等方面有关。面部的发病机制与四肢的大同小异而又相互补充，故本文从CRPS的相关机制展开，探讨面部发病的可能机制，并将肢体疼痛与面部疼痛相联系，以期为CRPS的诊断和发病机制提供一些新的思路和参考。

1.概述

CRPS是一种以持续性局部疼痛为特征的综合征，通常在创伤或手术后表现出来，在时间或程度上常与已知的任何创伤或其他病变不相符。CRPS的疼痛是区域性的，但不是在特定的神经区域或皮节，常表现为受累区域痛觉过敏和/或异常性疼痛等感觉异常、汗液分泌和/或水肿、血管舒缩功能异常、运动功能障碍和/或营养改变。随着时间的推移，该综合征会出现不同的进展。

临床上根据有无明确的神经损伤，将CRPS分为Ⅰ型（无明确的神经损伤，旧称“反射性交感神经营养不良”）、Ⅱ型（有神经损伤的证据，旧称“灼性神经痛”）以及NOS型（不完全符合新的临床标准，但其症状和体征不能用其他诊断更好地解释）；根据受累区域皮肤颜色、温度变化及出汗和/或水肿程度，将CRPS区分为热型和冷型；以及根据临床表型和分类算法，将CRPS分为与炎症相关的外周型（包括水肿、皮肤颜色和温度变化、出汗和营养变化）和与中枢重组相关的中枢型（包括引起CRPS的轻微损伤、运动和感觉异常）以及混合型。

面部CRPS较难诊断，且常隐藏在其他非典型面部疼痛疾病中，不易被发现，如持续性颞下颌关节疼痛伴腮腺功能障碍最终诊断为Ⅰ型CRPS，激光原位角膜磨镶术后顽固性干眼综合征则被认为是Ⅱ型CRPS的变体。目前发生在面部的CRPS有（但不局限于）眶周的CRPS和口面的CRPS。其常发生于颈面部疾病和创伤，眼科、口腔科及椎颈动脉转位术等手术后，也可继发于四肢CRPS。

面部皮肤除了会出现受累区的感觉异常外，其光过敏、角膜神经痛和牙龈触痛等症状类似于皮肤的异常性疼痛，泪腺、腮腺、唾液腺等腺体功能异常类似于皮肤的汗液分泌异常和/或水肿，舌、毛发、头发和面部肌肉等的异常相当于肢体的运动功能障碍和/或营养改变。这也为临床医生对CRPS的诊断和分型提出了新的挑战。

2.面部CRPS的可能机制

2.1炎症机制

伤害性感觉是由背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）和三叉神经节（trigeminal ganglion，TG）的初级感觉神经元介导的，它们分别通过脊髓和延髓向大脑传递伤害性信息。DRG和TG都是假单极神经元，中间的胞体合成的蛋白可以在中枢突和周围突间互相传递，这也使得炎症反应可以在外周和中枢之间相互传递，导致传入和传出信息的改变，使得炎症在两端都可能发挥作用。这种双向效应促进了CRPS的炎症反应，其中与炎症小体有关的自身炎症、伤害感受器和外周传入神经激活引起的神经源性炎症以及各种神经胶质细胞活化引起的神经炎症被认为与CRPS的病理生理有关。

2.1.1自身炎症　

自身炎症性疾病是一种以炎症异常增加为特征，主要由先天免疫系统的细胞和分子介导，具有显著宿主易感性的临床疾病。不同于自身免疫中先天免疫系统激活适应性免疫，再由后者引发炎症反应的过程，自身炎症通常没有自身抗体或抗原特异性T淋巴细胞参与，仅先天免疫系统过度激活就足以诱发组织炎症。

对CRPS患者进行的临床观察以及动物实验的结果都支持自身炎症是导致CRPS多种表现的原因之一。而炎性小体是具有先天免疫和炎症反应特征的多蛋白复合体，它的激活是许多先天免疫的共同途径，并导致炎症因子白细胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-18的产生。在自身炎症性疾病中炎性小体激活产生的IL-1β被认为是引起疼痛症状的关键介质。

常见的炎症小体为Nod样受体蛋白（Nod-like receptor protein，NLRP），其又称“含有NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白”（NACHT-LRR-PYD containing protein，NALP）。与CRPS有关的炎症小体是NLRP1/NALP1和NLRP3/NALP3。在CRPS大鼠骨折模型和慢性缺血后疼痛模型中，研究者分别在皮肤角质形成细胞和脊髓背角神经胶质细胞中发现了NALP1和NALP3，阻断这些炎症小体减少了IL-1β的产生进而减缓CRPS样的疼痛症状。

类似面部CRPS中出现的眶周痛觉过敏症状，在硝酸甘油诱导的小鼠慢性偏头痛模型中，反复腹腔给予硝酸甘油可引起小鼠眶周机械性痛觉过敏，并增加了NLRP3和IL-1β在三叉神经尾侧亚核中的表达，而NLRP3或IL-1β的阻滞可减少疼痛过敏。同时炎症小体在牙周炎症性疾病的发病机制中也扮演着重要的角色，其疾病症状同样与面部CRPS齿龈触痛和口腔内软组织的异常性疼痛相似。虽然没有直接证据证明面部CRPS中有炎症小体的参与，但从现有文献中可以推测，CRPS所致的自身炎症使得炎症小体可能参与了面部CRPS的发生发展。

2.1.2神经源性炎症　

神经源性炎症可由伤害感受器的激活引起，激活的伤害感受器，尤其是C类神经纤维，释放大量神经肽，如P物质和降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）。P物质作用于微血管内皮的神经激肽-1（neurokinin-1，NK1）受体，诱导血浆蛋白外渗和水肿，CGRP作用于血管平滑肌直接诱导皮肤血管扩张，有一些神经肽如内皮素-1，会诱导皮肤血管收缩。

有研究人员对CRPS患者进行皮内微透析毛细血管的强经皮电刺激，发现与健康对照组相比，CRPS患者患肢的轴突反射血管舒张功能显著增强，导致神经源性血管扩张和蛋白质外渗，这些发现表明CRPS患者感觉神经元释放的神经肽（如CGRP和P物质）增加，同时CRPS患者轴突反射所致的血管舒张甚至在未受影响的肢体上也有明显增强，说明CRPS患者机体处于一种促进和维持神经源性炎症的状态，这使得健康的肢体也处于潜在的炎症状态，即便是轻微的眼面部损伤也可造成较严重的炎症反应，引起一侧面部的疼痛、水肿和营养改变，以及病症向四肢的扩散。

临床研究发现，偏头痛可能是CRPS的危险因素之一，较高的偏头痛频率与较长的CRPS持续时间相关，患有偏头痛的CRPS患者，其偏头痛发作的频率越高，CRPS持续的时间越长。有试验对只患有偏头痛的患者三叉神经V1支进行电刺激时，在前额诱导出了明显的轴突反射性红斑，表明电刺激可以通过三叉神经传入纤维释放神经肽引起广泛的轴突反射性红斑。

但红斑大小的增加并不依赖于偏头痛的周期，而是存在于偏头痛的所有阶段，说明偏头痛患者诱发出的红斑是由于机体的神经源性炎症所致，而偏头痛的发生机制与面部CRPS的炎症机制部分同源，都有三叉神经及其中枢神经参与其中，推测面部CRPS的发生发展可能间接参与了偏头痛与CRPS的神经源性炎症状态。

2.1.3神经炎症　

神经炎症是发生在周围神经系统和中枢神经系统的局部炎症，表现为这些部位的白细胞浸润和炎症介质产生的增加。其主要特征是外周胶质细胞（包括施万细胞以及DRG和TG中的卫星胶质细胞）以及中央胶质细胞（包括脑和脊髓中的小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞）的激活，产生可以调节疼痛敏感性的神经胶质介质，介导急性疼痛到慢性疼痛的转变和慢性疼痛的维持。此外，血脑屏障和血脊髓屏障通透性的增加，导致白细胞对中枢神经系统的侵袭增加是中枢神经系统炎症的一个重要特征。

Wei等的一项研究显示，在CRPS大鼠骨折模型中，急性期和慢性期的炎症病理表现不尽相同：在坐骨神经和/或皮肤中，P物质、NK1受体、炎症介质肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6和神经生长因子（nerve growth factor，NGF）在骨折后4周（急性期）时表达增多，在骨折后16周（慢性期）时恢复到正常水平；而在脊髓中，NK1受体、TNF-α、IL-1β和NGF的水平在骨折后4周和16周时均升高，鞘内注射NK1受体拮抗剂或NGF抗体可分别减少骨折后4周和16周时的疼痛行为。

这项研究支持神经炎症在CRPS啮齿动物模型中维持慢性疼痛的关键作用。再以三叉神经为例，在口面部发炎或三叉神经损伤后，初级传入纤维激活，导致各种神经递质和神经肽从中央突末梢释放，诱导TG、三叉神经脊束核和上颈髓（颈1～颈2）中伤害性神经元兴奋性增强，导致外周敏化。其中一些神经元对脑膜刺激和角膜刺激有反应，这些伤害性神经元很可能参与了头痛、角膜神经痛以及口面部疼痛相关的多种感觉功能。

过度兴奋的伤害性神经元激活了TG中的卫星胶质细胞以及三叉神经脊束核和颈1～颈2中的小胶质细胞和星形胶质细胞。激活的小胶质细胞产生各种促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α和IL-6）、脑源性神经营养因子和三磷酸腺苷，激活的星形胶质细胞产生CC趋化因子配体2、谷氨酰胺和核因子κB，并在三叉神经病理状态下释放这些分子，诱导异位口面部疼痛。

这种神经炎症引起的慢性疼痛由中枢细胞因子、趋化因子和胶质细胞产生的介质诱导和维持，并表现为大脑和脊髓神经元的过度活跃和过度兴奋，导致中枢敏化。在与面部CRPS有关的三叉神经引起的疾病中，如慢性干眼病、偏头痛、慢性口面部疼痛，神经炎症都在维持疼痛和中枢敏化中起到了重要的作用。

2.2交感神经机制

交感神经功能障碍在很大程度上参与了CRPS的病理生理，其中交感神经介导的血管舒缩功能改变以及交感神经纤维的潜在损害可能是引起CRPS中肢体和面部症状的原因之一。CRPS患者的肢体或面部在急性期往往会出现炎症样改变，如皮肤发红、发热、肿胀和疼痛等，随着时间的延长，有些患者会转变到慢性期，肢体会出现皮肤发青、发冷，还可能会出现震颤和肌张力障碍，面部CRPS患者还会出现舌萎缩、毛发稀疏、面肌活动度降低等情况。

在CRPS急性期和慢性期，患侧静脉血中去甲肾上腺素水平低于健侧，这可能会导致外周肾上腺素能受体的反应性增强，使外周血管对循环血液中儿茶酚胺过度敏感，导致血管过度收缩和出汗，进而导致肢体皮肤温度下降和发青。

研究发现，与健康对照组相比，CRPS患者皮肤的真皮神经纤维和表皮细胞上的α1肾上腺素能受体（α1 adrenergic receptor，α1-AR）呈现相对高表达，而皮内注射α1-AR激动剂可引起CRPS患者注射部位周围出现长时间的疼痛和针刺痛觉过敏，相反，α1-AR拮抗剂哌唑嗪局部应用部分抑制了患者的受累区域的动态异常性疼痛和点状痛觉过敏。

在另一项试验中，CRPS患者皮肤浅层和深层微血管反应与健康对照组之间没有差异，但交感汗液反应和皮肤血管运动反射幅度却较健康对照组显著降低，这说明可能是由于交感神经节后纤维出现潜在损害，从而导致肢体血管舒缩功能发生了根本上的变化。一项病理报告对一例CRPS患者的截肢患肢正中神经和尺神经进行解剖，并通过电子显微镜观察到了Aα纤维和C纤维的变性。

有研究发现Ⅰ型CRPS患者双侧肢体的表皮内神经纤维密度均显著低于健康对照组，推测患者双侧Aδ神经纤维和包括交感神经纤维在内的C类神经纤维等小纤维神经都出现了异常改变。

总之，交感神经功能障碍可能是CRPS患者出现持续异常症状和体征的原因，而这些改变也可能源于损伤后引起的全身反应。

2.3脊髓及脊髓上机制

面部CRPS可由患病肢体扩散而来，反之也可能将病症扩散到四肢。部分面部CRPS患者在发病前就已患有肢体的CRPS，并且有研究认为脊髓和脊髓上的改变可能是导致CRPS扩散的原因，长病程的CRPS患者存在显著的后角细胞丢失和小胶质细胞及星形胶质细胞的激活，最明显的部位是最初受损部位相应的脊髓节段，并且延伸到整个脊髓。

组织损伤或炎症激活了胶质细胞，并通过下行或上行纤维扩散到相邻节段，最终导致疼痛症状从原发部位扩散到其他部位，提示感觉处理可能集中在丘脑或更高的中枢。其次，神经损伤后躯体感觉皮质的重组也是一种可能的机制，三叉神经尾侧亚核和颈神经之间可能通过第2、3神经根相互作用，将疼痛刺激扩散至三叉神经系统，并改变皮质的感觉处理，表现出脑区功能相互作用的空间变化。

在对继发于四肢的面部CRPS患者进行的脑功能MRI任务激活试验中，分别通过肢体和面部刺激来交替诱导患者这2种不同的认知状态，并比较不同状态下记录的信号获得激活图，显示大脑额叶面部表情区和辅助运动区被刺激激活，与其他接受过同样功能MRI检查的疼痛患者相比，受影响皮质区的信号激活强度更高。此外，上肢和面部可能在神经生理学的基础上以某种方式相互关联，因为它们在大脑皮质上的躯体感觉区是相邻的。

对于仅发生在四肢的CRPS患者来说，感觉异常和/或痛觉过敏也会逐渐扩散到患肢侧对应的健康上肢（或下肢）和面部，这种感觉异常称之为半身感觉障碍。在一项对100多例CRPS患者肢体和额部的感觉障碍评定试验中，与健侧半肢体相比，机械性痛觉过敏和热痛觉过敏不仅出现在患肢，也出现在患肢侧对应的健康上肢（或下肢）和前额，这种半身感觉障碍在慢性CRPS患者中更明显。

机械性痛觉过敏和热痛觉过敏可能部分反映了外周初级痛觉传入神经的敏化，而冷痛觉过敏、点状痛觉过敏等则与中枢敏化、脊髓背角痛觉投射神经元兴奋性和突触效应的增加有关。在一项临床试验中，与CRPS受损侧的肢体相比，患侧未受损的肢体对冷觉和冷痛觉过敏的敏感性高于对侧健肢，这提示患侧未受损的肢体对冷觉敏感性升高是由于中枢敏感化所致。

大多数伤害性输入在脊髓对侧上升，但也有一些输入投射到同侧脊髓上部位，因此，这些同侧脊髓上部位的敏化可能介导了这种CRPS的半身感觉障碍。最近的研究发现，CRPS患者患侧眶上电刺激诱发的疼痛大于健侧，而双侧眶上诱发的疼痛大于对照组，患者患侧对光刺激引起的眼部不适（畏光）比健侧更严重，双侧的不适比对照组更严重，从中可以推测CRPS半身感觉障碍与三叉神经感觉神经的异常输入密切相关。同时也可能与面部CRPS的发生发展有关，口面部及角膜的损伤或炎症刺激通过TG投射到三叉神经内侧亚核/尾侧亚核过渡区、三叉神经尾侧亚核和上颈髓（颈1～颈2），刺激初级神经元和胶质细胞活动，诱发面部异常性疼痛。

三叉神经内侧亚核/尾侧亚核过渡区被认为是参与高兴奋性和中枢敏感化产生和维持的区域。其中的许多伤害性神经元还能对颞下颌关节的伤害性刺激作出反应，同时该区域的异常活动也与干眼症所致的角膜神经痛和光过敏有关，并且可能参与了与偏头痛相关的多种感觉功能活动。

持续的慢性刺激使丘脑和脊髓丘脑通路发生改变，引起边缘系统和大脑皮质高级传入神经元的变化，促进了中枢敏感化的发展，也促进了与面部CRPS相关的干眼症和颞下颌功能紊乱等慢性疼痛向CRPS的转变，也进一步解释了异常性疼痛和疼痛空间扩散的原因。

总之，包括面部在内的CRPS的疼痛和扩散，以及半身感觉障碍可能是三叉神经及脊髓的异常改变，激活丘脑或高级皮质中枢导致中枢敏化或皮质重组所致。

3.展望与小结

面部CRPS很少见，原因可能与面部神经性疼痛发生率相对较低有关，也可能是由于三叉神经的末端分支被编程为自然去神经（例如乳牙脱落不会出现神经病理性疼痛），还可能与NGF介导交感神经芽生导致疼痛有关，因为正常状态下三叉神经损伤后没有观察到交感神经芽生，推测三叉神经损伤后的病理生理可能与脊神经不同，所以它也为CRPS机制的研究找到了一个独特的切入点。

根据解剖学定义，面部疼痛和头痛是分开的，但头面部疼痛都有三叉神经的支配，眼、耳、口、鼻和鼻窦彼此相邻，三叉神经为所有这些以及脑、脑干和海绵窦提供初级感觉神经，使得头痛和面部疼痛相互联系，在临床表现上也有很多重叠。而且偏头痛很可能是由于颅内脑膜出现的无菌炎症，导致三叉神经脑膜传入性伤害感受器激活和敏化引起，这可能与面部CRPS的自身炎症和神经源性炎症有相似的机制。

总之，CRPS可以说是一种全身性的疾病，表现出区域性的慢性疼痛并伴随运动功能及自主神经功能障碍，其机制涉及到与疼痛相关的各个方面。面部CRPS可能涉及炎症机制、交感神经机制和脊髓及脊髓上等机制，并与CRPS半身感觉障碍有关。鉴于面部疼痛疾病涉及众多组织和器官，比肢体疼痛更复杂，无论在诊治还是科研上都还需要进一步研究探索，虽然面部CRPS的发病机制目前还不是很清楚，但可以作为连接头面部疼痛和肢体疼痛的桥梁，为临床疼痛的诊治和分型提供理论依据，拓展诊疗思路，找到新的切入点。

来源：林戈威,曲福玲,徐琳,刘威,刘忠良.面部复杂性区域疼痛综合征相关机制的研究进展[J].华西医学,2022,37(05):776-782.