患者基本情况

性别：女

年龄：57岁

基本情况：2015年3月患者行甲状腺切除术等，并于2016年5月18日接受最后一次放射性碘治疗。为监测疾病发展，患者先后于2018年和2019年进行影像学检查，最后一次影像学结果提示其两肺多发结节，纵隔多发小淋巴结，疾病进展。

个人史：无吸烟史、饮酒史、过敏史和药物滥用史

患者既往治疗

2015年3月6日患者行甲状腺切除术等

手术治疗：甲状腺切除术+颈淋巴结清扫术+淋巴结切除术+外周神经手术+支气管切开术；

病理结果：甲状腺乳头状癌（PTC），分级未知。

2015年6月13日至2016年5月18日，患者行放射性碘治疗

治疗经过：

2015年6月13日，患者接受100mCi放射性碘治疗；

2015年11月26日，患者接受150mCi放射性碘治疗；

2016年5月18日，患者接受150mCi放射性碘治疗。2016年5月22日，治疗后的¹³¹I全身级断层显像提示病灶均不摄碘。

2019年3月21日患者复查发现疾病进展

经影像学评估，右下肺结节11mm，两肺多发结节，纵隔多发小淋巴结，患者疾病进展（PD）。

经筛查，患者符合河南省肿瘤医院开展的“评价甲苯磺酸多纳非尼片治疗局部晚期/转移性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验”（ZGDD3研究），入组该项临床试验。

多纳非尼治疗经过

患者基线：身高160cm，体重69kg，BMI 26.95 kg/m²，东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）1，既往无酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗史。

肿瘤基线：T4aN1bM1（肺/淋巴结转移），右下肺靶病灶11mm，两肺有多发结节，纵隔有多发小淋巴结。

实验室基线：促甲状腺激素（TSH）0.07mIU/L（本地实验室），甲状腺球蛋白（Tg）40.1ng/mL，甲状腺球蛋白抗体（TgAb）0.1IU/mL（本地实验室）。

2019年4月3日，患者入组试验，开始口服多激酶抑制剂多纳非尼（300mg，每日两次）。

在入组第8周时，患者Tg水平降至10.14ng/ml，靶病灶较基线缩小45.5%，疾病得到部分缓解（PR）；

在入组第24周时，患者靶病灶达到最小SOD，退缩至5mm。

至今患者仍在接受多纳非尼治疗（已用药41个月）。

实验室评估

筛选期至治疗144周期间，Tg水平及靶病灶大小变化。

影像学检查

基线至2019年9月17日，肺部靶病灶影像学变化。

基线至2019年9月17日，肺部非靶病灶影像学变化。

多纳非尼治疗相关不良反应（TRAE）发生情况

其他TRAE均为CTCAE 1级，包括腹泻、关节痛、皮疹、异位心律、房性逸搏心律、血磷升高。患者在治疗期间的ECOG PS在第28天降至0，并保持至试验结束。

病例总结

本病例确诊为PTC，接受甲状腺切除术等手术治疗后，经多次放射性碘治疗后疾病进展，且发生肺/淋巴结转移。经¹³¹I全身级断层显像，诊断患者疾病已进展为碘难治。2019年4月3日，经多项评估，患者符合ZGDD3研究的入排标准，入组该项临床研究。在第一次疗效评估时，多纳非尼表现出良好的疗效：患者的Tg水平在入组第4周明显下降，且治疗期间维持在稳定状态。在治疗第8周时，影像学检查结果提示患者肿瘤达到PR。在治疗第24周时，肿瘤达到最小SOD （5mm）。至今患者仍在服用多纳非尼单药，其无进展生存期（PFS）已经近41个月，肿瘤处于PR状态。治疗期间，患者未出现3级TRAEs，多纳非尼总体耐受良好。

专家点评

作为最常见的内分泌恶性肿瘤，甲状腺癌的发病率近年来持续增高，其中PTC为最常见的病理类型，常与甲状腺滤泡状癌（FTC）合称为分化型甲状腺癌（DTC）^[1]。绝大多数患者经规范化治疗后预后良好，可长期生存，然而仍有部分患者在治疗后发生远处转移，并在自然病程或治疗过程中丧失浓聚碘的能力，发展为碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）^[2]。与摄碘良好的DTC患者相比，RAIR-DTC患者的生存期普遍较短，平均生存期仅约有3-5年，10年生存率约为10%^[3]。

多纳非尼是一种新型口服多激酶抑制剂，是将索拉非尼分子上的吡啶酰甲胺取代为吡啶酰三氘代甲胺而形成的全新专利药物分子。目前药效学、药代动力学（PK）、临床有效性及安全性等多方面研究数据已证明：与索拉非尼相比，多纳非尼体外抗肿瘤活性不变，体内抗肿瘤活性增强且安全性提高^[4]。本周，多纳非尼的DIRECTION研究亮相于2022年美国甲状腺协会（ATA）年会，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期研究，是目前纳入中国RAIR-DTC患者最多的研究，旨在评估多纳非尼对于中国RAIR-DTC患者的疗效和安全性。该研究纳入191例局部晚期/转移性RAIR-DTC患者，以2：1的比例将患者随机分至多纳非尼组（n=128）与安慰剂组（n=63）。研究结果显示，多纳非尼较安慰剂显著延长了独立评审委员会（IRC）评估的mPFS（12.9个月 vs 6.4个月，HR=0.39，p＜0.0001）。在客观缓解率（ORR）方面，多纳非尼组显著高于安慰剂组（23.3% vs. 1.7%）^[5]。在本病例中，经近41个月多纳非尼单药一线治疗后，该患者仍未发生获得性耐药，且疾病仍处于PR状态。相信未来多纳非尼有望成为中国RAIR-DTC患者的治疗优选。

参考文献

[1] 陈文捷,王亚兵,陈晓琳等.碘难治性分化型甲状腺癌的最新研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2022,27(01):116-120.

[2] 王任飞,王勇,石峰,et al.碘难治性分化型甲状腺癌的诊治管理共识(2019年版).中国癌症杂志,2019,29(06):476-480.

[3] 刘延晴,林岩松.碘难治性分化型甲状腺癌诊治策略及预后[J].中国实用外科杂志,2019,39(03):216-220.DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2019.03.07.

[4] 李苏,秦叔逵.氘代药物及其在抗肿瘤新药研发中的应用前景[J].临床肿瘤学杂志,2020,25(12):1138-1143.

[5] Y. Lin, H. Yang, F. Shi, et al. Donafenib in Locally Advanced/Metastatic, Radioactive Iodine-Refractory, Differentiated Thyroid Cancer: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-Center Phase III Clinical Trial (DIRECTION). ESMO Abstract 3099.

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