作者：陈诗琪，肖新兰，南昌大学第二附属医院医学影像中心
2012年第二届国际结节性硬化症联盟会议对TSC的诊断标准进行了新的修订。新的临床诊断标准如下：主要特征：（1）面部血管纤维瘤（≥3处）或前额纤维斑块；（2）色素脱失斑（≥3处，最小直径≥5mm）；（3）甲周纤维瘤（≥2处）；（4）鲨鱼革斑；（5）多发性视网膜错构瘤；（6）脑皮质发育不良；（7）室管膜下结节；（8）室管膜下巨细胞瘤；（9）心脏横纹肌瘤；（10）肺淋巴管平滑肌肌瘤；（11）肾血管平滑肌脂肪瘤（≥2处）。
次要特征：（1）“五彩纸屑样”皮肤病变；（2）牙釉质凹陷（＞3处）；（3）口内纤维瘤（≥2处）；（4）视网膜脱色斑；（5）多发性肾囊肿；（6）非肾错构瘤；（7）视网膜无色性斑块；（8）脑白质“移行痕”（在T2WI和T2FLAIR序列上表现为由深部脑白质延伸至皮质的细长边界清晰的线条状高信号）；（9）直肠息肉；（10）骨囊性变。
确诊：符合2个主要特征，或1个主要特征+2个次要特征；可能诊断：符合1个主要特征，或1个主要特征+1个次要特征，或≥2个次要特征。目前研究证实TSC的致病基因是TSC1、TSC2。但关于TSC1和TSC2两种基因亚型在影像学方面和临床方面表型的差异性相关文献尚不多见。从目前有限的文献中发现，TSC2基因的神经系统病灶较TSC1更广泛、癫痫发生率更高，肾脏、肺部、眼部、面部的相关疾病患病率更高。
在治疗方面，目前多为对症支持治疗，针对不同基因亚型的精准治疗少有报道，对于TSC1、TSC2相关癫痫未见独立治疗。对于TSC相关癫痫均使用mTOR抑制剂类药物，主要包括传统的雷帕霉素及新一代的
随着基因检测技术的提升和费用的减低，基因检出率将有大幅上升，有助于进一步区分两种基因亚型的临床表型及影像学特征。本文就TSC的不同基因表型与临床表现、影像学特征相关性的最新研究进行综述。
1.TSC的两种突变基因型及其结构特点
近年来，在TSC患者中发现TSC1和TSC2两个不同基因，TSC1基因的位点在9号染色体长臂3区4带（9q34），TSC2基因位点在16号染色体短臂1区3带（16p13）。TSC1基因包含23个外显子，其转录产物为8.6kb的信使核酸。将TSC1蛋白称为错构瘤蛋白，该蛋白由1164个
TSC2基因包含41个外显子，总长度为44kb，将该基因的表达产物称为马铃薯蛋白，该蛋白相对分子质量为198kD，含有1807个氨基酸。
2.TSC1基因和TSC2基因对应的临床表现
2.1神经系统表现癫痫发作：癫痫是TSC中最常见的神经系统症状，有60%～90%的TSC患者致癫痫发作。最常见的癫痫发作类型为复杂部分性发作、全身性强直性阵挛性发作、肌阵挛性发作和婴儿痉挛。患者的癫痫症状通常很重，并且在多数情况下难以缓解。
婴儿痉挛在TSC患儿中尤为常见，占婴儿痉挛病例的25%。在TSC中，局灶性癫痫发作可先于婴儿痉挛产生，与之共存或演变为婴儿痉挛。TSC的神经病理学特征包括脑皮质结节、室管膜下结节（SENs）和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）。
皮质结节是TSC患者大脑皮质细胞的异常发育，其组织学特征是无规律的皮质融合和形态异常的细胞。结节中最常见的异常细胞类型是发育异常的神经元（DNS）和巨细胞（GCS）。即使在同一患者颅内，其结节成分也可能彼此不同，这与结节的导致癫痫病的能力相关。
为了探寻两种基因亚型与癫痫的关系，孙丹等搜集19例TSC患者并对其基因型（包括新发突变）与临床表型进行分析，得出结论TSC2突变患者更易发生癫痫，但尚需进一步多中心、大样本证实。
Chu-Shore等对173例TSC患者进行回顾性分析，与TSC1基因突变和与未发现基因突变的患者相比，TSC2基因突变的患者出现皮质结节灶的可能性更大。与未出现囊性皮质结节的患者相比，有（至少一个）囊性皮质结节的患者更容易出现婴儿痉挛病史、癫痫病和
自闭症：在较早之前，就已证实自闭症与TSC伴随出现。自闭症人群中，TSC的患病率为1%～4%，而25%～50%的TSC个体中存在自闭症的症状。产生该关联性的根本原因可能是TSC导致的非特异性脑功能破坏，包括结节灶的出现及其定位、癫痫发作，以及其对脑发育的影响、与自闭症相关脑区域的脑发育障碍。因此，TSC1与TSC2基因发生突变均可合并自闭症，但TSC2基因突变患自闭症的可能性更大。
智力障碍：Farach等搜集TSC患者92例，对其进行基因检测与详细的前瞻性表型分析，比如Mullen早期学习量表（该量表是对婴儿和学龄前儿童的认知、语言和运动发育的有效量度）。计算24月龄的平均T分数后运用多元线性回归模型得出结论，TSC2基因突变的婴儿在24个月内智力障碍的风险更高。基因突变不仅影响智力障碍的患病率，还影响其严重性。TSC1基因突变患者（平均
2.2非神经系统表现
肾脏病变：文献报道约1/3的肾错构瘤患者合并TSC，其中双肾多发性错构瘤患者有近50%患有TSC。Bai等搜集了20例确诊为TSC的患者临床资料，并对其中14例进行了TSC1和TSC2基因突变分析。
11例TSC2基因突变患者中有2例患有肾血管平滑肌脂肪瘤（18.1%），2例TSC1基因突变患者中有0例（0%）；11例TSC2基因突变患者中有2例患有多发性肾囊肿（18.1%），2例TSC1基因突变患者中有0例（0%）。
Aronow等也表明TSC2基因突变比TSC1基因突变的患者更易出现肾脏病变。肺部病变：TSC肺部典型症状为肺淋巴管平滑肌瘤病，多见于成年女性患者，发生率约为26%～39%，是TSC患者死亡的主要原因之一。
多灶性微结节性肺细胞增生（MMPH）是TSC中肺部病灶的第二常见表现。这是一种罕见的肺部疾病，在CT上其特征表现为弥漫分布小结节状密度增高伴小叶间隔增厚。由此可得，TSC2基因突变患者更容易出现肺部病变。皮肤病变：最常见的皮肤表现是色素减退斑，影响多达90%的TSC患者，且出现较早，而面部血管纤维瘤出现在75%患者的婴儿期。
Bai等发现11例TSC2基因突变患者中有8例患有色素减退斑（72.7%），2例TSC1基因突变患者中有2例（100%）；对于色素减退斑，TSC1基因突变组、TSC2基因突变组、未发现基因突变组之间并未显示很大差异，但TSC1（91%）、TSC2（94%）与未发现突变组（86%）相比，发病率更高。
另一方面，TSC2基因突变患者面部血管纤维瘤的发生率较高（平均值76%），与TSC1基因突变患者（平均值55%）和未发现基因突变患者（平均值69%）相比。
眼部病变：TSC的眼部表现仅限于视网膜，约一半的TSC患者中存在。视网膜错构瘤出现在40%～50%TSC患者中，可在任何年龄段发现，包括儿童和刚出生的婴儿。由此可得，TSC2突变患者眼部病变的可能性更高。因此，相比于TSC1基因突变患者，TSC2基因突变患者全身多系统累及。
在神经系统方面，TSC2基因突变患者更易发生癫痫，且癫痫症状更重；TSC2基因突变患者合并自闭症概率更大；TSC2基因突变患者更易合并智力障碍且智力水平更低。在非神经系统方面，TSC2基因突变患者更易出现肾脏病变（包括但不限于肾血管平滑肌脂肪瘤、RCC）、肺部病变（包括但不限于肺淋巴管平滑肌瘤病、MMPH）、皮肤病变（包括但不限于色素减退斑、面部血管纤维瘤）、眼部病变（包括但不限于视网膜错构瘤）。
3.TSC影像学特征与临床表现
1901年，基于对已切除皮质结节的病理学研究，Pellizzi等提出了一种分类：结节类型Ⅰ具有光滑表面；类型Ⅱ为囊性成分而致中央塌陷。Gallagher等根据他们在MRI方面的研究表明，应该是分为三种而非两种结节类型。
3.1ADC值
脑皮质结节的ADC值在某种程度上反映了三种结节的潜在致病性。A型结节在ADC图上未能检出，B型结节比正常出现的脑实质具有更高的ADC值，C型结节的ADC值明显高于B型结节。ADC值的增高与长T1、长T2信号均说明自由水含量的增高，产生原因可能是由于细胞外空间的增加和细胞密度的减低，T1信号的减低原因可能来源于髓鞘结构的缺失，这也符合TSC中的组织病理学发现（正常皮质联合的破坏，异常的细胞分化以及髓鞘密度和正常神经元数量的减少）。同时，高ADC值与该结节的致痫性存在相关性。
3.2结节数量
Goodman等认为超过7个结节是导致出现婴儿痉挛和智力障碍的高风险因素；然而，在O＇Callaghan等的研究里，未出现严重智力障碍的患者，其结节数量的中位数为10。Jambaqué等搜集了23例病例并指出，检测到的结节数量与智力发育有关，特别是在婴儿痉挛的病例中。然而，其没有准确地说明发现的结节数量。
Dabora等进行的大样本量的遗传、放射学和临床研究表示，仍无法证实皮质结节的数量与患者智力障碍表型之间的联系。文献报道TSC所致的神经系统异常与皮层及皮层下结节密切相关，而与SENs的数量无相关性。
3.3结节定位
O’Callaghan等已证实，当各个脑叶分开分析时，额叶、枕叶和颞叶的结节计数都与智商显著相关，并通过逐步线性回归得出结论：枕叶结节数量是智力水平的重要预测因子。但其并没有可靠的生物学解释去阐明为什么枕叶结节数量与这些患者的智力值有着更强的相关性。只有皮质结节出现在顶叶时才与婴儿阵挛的发作史相关。
颞叶结节数量较多的患者发生自闭症的风险较高。前期研究表明，发育迟缓的存在可能与颞叶和右额顶叶的结节负荷增加有关。Shepherd等发现表现为婴儿痉挛的TSC患者，其额叶、顶叶和颞叶的结节数目多于其他类型的全身性发作或部分发作的TSC患者。Curatolo等表示特定的结节特征学变量，比如定位，在评估自闭症的发展方面可能并不精确。
3.4结节大小/占颅比
Jesmanas等发现早期癫痫发作患者的B型结节总面积、平均单个结节大小均大于无早期癫痫发作症状患者。同时，结节大小将会是预测患有肾血管平滑肌脂肪瘤风险的一个重要指征。Jansen等的研究表明，结节大小占脑比例可以更好地预测认知功能障碍。Gallagher等报道单纯的结节计数将低估结节对大脑的损伤并高估小结节的影响作用。根据一系列的研究，是结节大小而不是结节数量在癫痫发作中起主要作用。
4.不同基因型的影像特征差异
4.1结节数量
Dabora等搜集224例TSC患者通过MRI检查，TSC2基因突变患者的平均大脑皮质结节数量多于TSC1基因突变患者（12.9vs.4.4，P=0.002）；TSC2基因突变患者的平均室管膜下结节数高于TSC1患者（6.7vs.1.7，P=0.0002）。
Dayong等搜集了20例确诊为TSC的患者的临床资料，并对其中14例进行了TSC1和TSC2基因突变分析。11例TSC2基因突变患者中有11例有SENs（100%），2例TSC1基因突变患者中有2例（100%）；11例TSC2基因突变患者中有10例有皮质结节（90.9%），2例TSC1基因突变患者中有2例（100%）。
相比于TSC1基因突变组，TSC2基因突变组有着更多、更大的结节、更多的脑白质“移行痕”、更多的SENs。甚至，TSC2基因突变类型更可细分为TSC2p与TSC2x两种亚型，虽然TSC2组的细分亚型并未显示出其他额外的、实质性的差异，只是TSC2x亚组中的囊性结节数量较多。
4.2结节面积
vanEeghen等研究表明，TSC2基因突变患者脑皮质结节占脑体积的比例更高。
4.3结节定位
在TSC2基因突变患者的大脑皮质结节数、SENs数更多、脑白质“移行痕”更多，结节占位更大、脑皮质结节占脑体积的比例更高、更易出现在小脑。Manara等研究表明TSC2基因与小脑结节有着强相关性（91%有着小脑结节病灶的患者存在TSC2基因突变；46%的TSC2基因突变患者有小脑结节病灶）。
5.总结与展望
在发现TSC的突变基因后，对该疾病的遗传基础有了更深入的了解，更明确该疾病临床表型。遗憾的是临床表型的巨大差异性使得基于个体的表型预测仍然具有挑战性。影像检查作为一种无创无痛的辅助检查手段，在病灶的检出、疾病的诊断方面起着重要作用。虽然，过去文献报道TSC1与TSC2的临床表型具有很高的重叠，但目前在影像学特征上，已初步得出TSC基因突变患者在大脑皮质结节数、脑白质“移行痕”、结节体积、结节定位方面的差异，尽管这些差异多来自于个案。
希望扩大基因检测患者的范围，加大样本量，构建起影像征象与基因型的关系。在MRI的成像技术发展、分辨率的提高和更大范围的普及应用，通过影像检查推测患者的基因亚型，通过基因检测帮助临床医师制定个性化的监测计划、特殊药物干预或早期手术（迷走神经刺激术），比如在TSC相关癫痫的治疗时，针对SEGA，已知mTOR抑制剂对SEGA有着显著效果，但停药后多数易复发，而手术切除后的复发率很低。
TSC2基因突变患者更易在早期发展SEGA，因此针对TSC患者，有必要在出生时进行SEGA筛查与基因检测，拟定治疗方案时同时考虑手术和mTOR抑制剂治疗。TSC2基因突变患者癫痫的发病率更高、症状更重，所以针对这类患者，尤其是年轻患者，建议优先选择手术切除结节或采用迷走神经刺激术，并尽早进行，早期的干预可降低癫痫发作的可能性，使患者的生活质量得到改善。
来源：陈诗琪,肖新兰.结节性硬化症基因表型与其临床表现、影像学特征相关性研究[J].临床放射学杂志,2021,40(11):2210-2214.DOI:10.13437/j.cnki.jcr.2021.11.035.
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