作者：河南中医药大学   化昊天

慢性骨髓炎是发生于骨组织的细菌感染性疾病，糖尿病足、血源性骨髓炎、内固定术后或开放性骨折均应警惕慢性骨髓炎的发生。该病病程长、易复发、治疗过程曲折复杂，给患者和临床医师都带来很大困扰，随着技术水平的不断发展与进步，慢性骨髓炎的诊断及治疗手段也在不断改进，笔者通过查阅文献对慢性骨髓炎的诊断及治疗进展作一总结，以“慢性骨髓炎”“治疗”“诊断”“进展”“chronicosteomyelitis”“treatment”“diagnose”“progress”为关键词检索中国知网、PubMed数据库，时间限定为2010～2020年，检索文献类型为临床试验、综述、基础研究，浏览后最终纳入49篇文献对慢性骨髓炎的诊断和治疗进展进行综述。

慢性骨髓炎的临床诊断

及时、明确的诊断是正确治疗的前提，但不可否认的是慢性骨髓炎的可靠性诊断是目前的难题，还依赖于病史、症状、实验室检查、影像学、组织培养的综合结论。

临床症状和实验室检查：创伤、内固定术后、糖尿病足、血源性骨髓炎均是慢性骨髓炎的高危因素，需要警惕该病的发生，慢性骨髓炎的常见症状是局部红肿疼痛、流脓，发热并不多见，此外，若患者存在有分泌物的窦道、创口且其中伴有变色的肉芽组织或伴随有恶臭，常为深部骨感染的外在表现，应格外重视；在充分了解患者病史、症状的基础上，需要结合全面的实验室检查、影像学检查和组织学活检对慢性骨髓炎进行最终诊断，其中实验室检查与影像学检查只能为检查提供参考，并不能直接明确诊断，组织病理学检查才是诊断的金标准。实验室检查主要包括：白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、白细胞计数(WBC)。CRP在感染早期迅速升高，经过有效的抗生素治疗后会在6h内明显下降，在7～10天左右恢复到正常水平，因此CRP常作为监测疾病转归的重要指标，ESR在感染早期升高较慢，通常在得到有效治疗2～3周内缓慢下降，恢复至正常水平需要3个月，所以一般将ESR作为评估治疗效果的随访指标，CRP与ESR虽然敏感性高但是其特异性却很低，诸如肿瘤、类风湿、免疫系统疾病也可见明显升高，有关新型炎症反应因子诸如：IL-6、TNF-α、PCT的研究目前大多围绕假体周围感染开展，且具体临床价值仍然存在争议，因此，使用炎症反应因子评估是否存在慢性骨髓炎的特异性较差，影响因素较多，还应结合患者临床症状和其它检查，有学者通过回顾性研究发现，当降钙素原、IL-6、TNF-α、ESR、CRP五种指标协同，应高度怀疑慢性骨髓炎。细菌培养可以协助医师明确诊断和指导选用敏感抗生素，骨髓炎最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌，院内感染最常见的致病菌为铜绿假单胞菌，鉴于在实际操作中慢性骨髓炎患者细菌培养的阳性结果与临床诊断不十分一致，有学者建议选取骨组织做细菌培养时应该至少停用抗生素1～2周，并针对易感菌种分别用适合的培养方式予以培养，必要时可将培养时间延长至2周，在涉及骨植入物相关的细菌培养获取标本应该在病灶周围至少5个部位取材，这样才可保证准确性；但是对于早期低毒性感染，一般的影像学检查和微生物检测不能及时发现，与之相比分子生物学技术展现出了更高的灵敏度，并且更为快捷，一般在获取标本后的24h甚至更短的时间内便可以得出检测结果，得益于此，在疾病尚未发展的早期阶段就可以进行抗生素治疗以获得更大的治疗效果；对于未知的或无法培养的病原体，细菌学新一代测序技术(NGS)体现出了独特的优势，该技术不仅可以对病原体进行鉴定，还能揭示病原体耐药及毒力特征，对临床治疗及指导用药具有重要的意义，虽然该技术在慢性骨髓炎病原体检测中尚未得到大规模应用，但鉴于耐药菌的愈发增多及慢性骨髓炎反复发作的疾病特征，该技术具有非常广阔的应用前景。值得一提的是，鉴于慢性骨髓炎的复杂性和表现的特异性，目前尚无关于此病的明确诊断标准。2018年，国际内固定研究协会(AO/ASIF)对骨折内固定术后是否存在感染达成了共识：(1)与骨组织或内置物直接相通的窦道、瘘管或伤口裂开；(2)术中发现内固定周围存在脓液；(3)术中疑似感染组织细菌培养阳性；(4)组织病理学检查在疑似感染组织中发现致病微生物。符合以上条件之一即可确诊为骨感染。

影像学检查：X线可以发现骨膜反应、骨质硬化以及窦道，但在骨质破坏后2周才能发现，对慢性骨髓炎早期敏感度较低，无法将骨折与慢性骨髓炎区分开来；超声检查可以在早期发现骨髓炎征象，如软组织肿胀、骨膜增厚、积液等，在引导穿刺针进行骨膜下穿刺也有一定的优势，且成本低廉，辐射小，患者容易接受；CT相比X线能更详细地显示病灶周围骨膜反应、骨质破坏和坏死；MRI在诊断慢性骨髓炎方面要优于X线和CT，在骨髓炎发生的3～5天就可以发现且灵敏度和特异度超过90%，可以较好地区分骨与周围软组织的感染并在肌肉、软组织、筋膜、韧带方面提供更多信息，为手术方案的制订提供依据，所以在临床中使用率越来越高，但是该技术也存在一定的缺陷：成像质量容易受到内植入物产生的伪影影响；对组织水肿和瘢痕组织过于敏感而引起误诊；PET-CT适用于与内固定有关的骨髓炎，可以在手术前为施术者提供准确的病灶定位，并且受内植入物的影响很小，能够区分MRI不能辨别的骨愈合反应与骨感染，但是该方式成本较高，因此限制了它的使用性；锝-99m-二甲基双膦酸盐(99mTc)骨扫描与白细胞核素扫描是目前常用的放射性核素扫描方法，前者对骨代谢加快具有较高的敏感度，后者则利用白细胞向感染部位聚集的特性对辨别感染具有较高的特异度，将两种方法结合起来可以提高诊断慢性骨髓炎的敏感度，目前在临床中这两种方法均不是常规检测手段，通常只在患者存在MRI检查禁忌时使用；有研究发现以IL-13α2受体为标志物的探针MRI影像学系统可以将无菌性炎症与感染性炎症进行区分，但该技术尚未应用于临床；针对临床中金黄色葡萄球菌是引起慢性骨髓炎的主要致病菌，有研究报道了使用拉曼光谱技术诊断金黄色葡萄球菌引起的慢性骨髓炎，为开发一种早期、快速诊断该病的诊断方法提供了可能。

慢性骨髓炎的治疗

目前已经基本形成了选用敏感抗生素、彻底清创、消灭无效腔、创面覆盖的基本治疗原则。

应用抗生素：使用敏感抗生素是治疗慢性骨髓炎的前提，应在入院细菌培养的前提下，使用针对性强的抗生素进行治疗，在细菌培养阴性的情况下，也可经验性选用抗生素。为了有效杀灭细菌必须达到有效的杀菌浓度且持续足够长的时间，大部分研究认为抗生素使用时间至少4周否则容易引起骨髓炎复发，但是有外国学者指出骨髓炎复发与抗生素使用时间没有密切关系，而清创是否彻底才是决定慢性骨髓炎复发的关键因素，目前我国慢性骨髓炎的病原菌主要分为革兰氏阴性菌(铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌等)与革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、肠球菌等)，针对革兰氏阳性菌敏感性较高的是万古霉素、替考拉宁、亚胺培南，针对革兰氏阴性菌敏感性较高的是亚胺培南，虽然万古霉素与替考拉宁在治疗耐药菌的问题上发挥了重要作用，但随着大量应用其自身也出现耐药问题，达巴万星作为第二代糖肽类抗生素已经应用于临床并显示出对革兰氏阳性菌较好的控制作用。金黄色葡萄球菌是慢性骨髓炎发病最常见的致病菌，但是近年来发病率呈上升趋势的高耐药肠球菌、产超广谱β内酰胺酶(ESBL)的铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染让治疗愈发棘手，有学者证实了溶葡萄球菌酶可以穿透细胞外基质并消除金黄色葡萄球菌的生物膜，直接裂解细胞壁杀死细菌；研究指出使用利福平或超声波与抗生素联合使用可以提高慢性骨髓炎治疗效果，全身应用利福平在消除感染和促进骨愈合方面确有优势，负载利福平的水凝胶有抑制骨髓炎发展、防止植入物定植的作用。现有抗生素无法直接突破细菌生物膜，使用机械清创的方法去除生物膜被证明是行之有效的方法，且对全身副作用较小，因此抗生素的局部使用受到重视，常用的抗生素载体是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和可吸收类的硫酸钙，PMMA可以同时释放抗生素控制感染和维持肢体外形，但它在体内无法降解，后期药物浓度下降后容易成为细菌的依附点，必须再次进行手术取出；硫酸钙可以负载抗生素且不需要二次手术取出，可以消灭致病菌的同时促进骨的愈合，但是硫酸钙的支撑性能不及PMMA且降解后局部渗出较多；生物活性玻璃是现在骨髓炎研究的热点之一，它同时具备骨的传导作用和抗菌活性，如果骨缺损比较大，还可以和自体骨混合植入缺损部位促进愈合，研究证实该方法相较于传统手术在提高治愈率的同时还可以减少抗生素的使用量，有研究还报道了使用纳米羟基磷灰石/胶原蛋白生物复合物作为载体负载万古霉素治疗慢性骨髓炎，在抗生素释放后具有再生特性的支架可以诱导骨再生，但这些方法还需要更多临床研究加以验证。

彻底清创：彻底清创是治疗慢性骨髓炎的基础，既往研究认为清创的标准是去除感染骨直至健康的骨组织达到点状出血即“辣椒征”为止，但Hogan等认为清除感染骨不能依据“辣椒征”来确定，而是应该像切除肿瘤一样切除感染骨，甚至需要截除正常骨组织5mm以上的感染部分，对于病变骨组织周围的软组织如何处理存有一定争议，有研究认为切除过多会对术后软组织覆盖造成影响因此应尽可能保留，术后再使用抗生素来弥补清创不足，但多数研究认为软组织也受到细菌一定程度侵袭，所以进行外科的过度清创是必要的，清除所有感染骨和周围软组织，研究发现在清创过程中应用臭氧可以更好地杀灭细菌并促进肉芽生长，清创后如果感染比较轻可以一期缝合，若感染较重可使用负压吸引装置闭合伤口促进肉芽生长；对于开放性的创伤既往认为使用高压脉冲进行冲洗是标准做法，但最近的一项研究表明使用高压脉冲冲洗是开放创伤感染的危险因素；当发生髓内钉感染时，因为扩髓对髓内血管和骨内膜的破坏，一旦感染将沿着内固定感染整个髓腔，清创应当拔除髓内钉、彻底清除髓腔，包括感染的碎屑、骨组织，必要时应进行外固定以保持肢体稳定。

修复骨缺损：慢性骨髓炎手术清创后往往留下较大的骨缺损，如果骨缺损不能得到有效填充会影响感染的控制。自体骨移植是目前治疗骨缺损最常用的方法，自体骨具有良好的骨诱导、骨传导作用，且来源于患者自身，不会出现排异反应和传播疾病，但自体骨取自自身髂嵴，因此可提供的骨量十分有限，有学者报道了铰刀-冲洗-抽吸技术可改善这一情况，该技术对髓腔产生的压力相对于传统扩髓小但仍存在医源性骨折、肺栓塞等并发症，因此操作应十分小心，植骨时也可加入骨形态发生蛋白、骨髓浓缩液、富血小板血浆等材料以促进骨愈合。Masquelet技术是在骨缺损部位植入骨水泥以保持患肢相对稳定，植入物会在缺损处形成类似骨膜的结构，在诱导膜周围丰富的微血管可分泌转化生长因子，促进骨细胞的增殖与分化，这为后期植入骨的生长提供了良好的环境，外周膜的结构可以避免周围软组织的干扰，提高了植骨成功率，Masquelet技术具有术后愈合时间短、并发症少的优点，但该技术需要大量的自体骨，这对于没有足够的自体骨来源的患者是个巨大的问题。植入异体骨存在较大的骨吸收风险，针对这一问题有学者将骨髓浓缩液与诱导膜技术相结合，在根除感染的同时缩短了骨愈合时间。Ilizarov技术在修复大段骨缺损方面有很大优势，通过持续稳定的缓慢牵张激活自身组织再生，在修复骨缺损的同时对周围神经、血管也有牵拉再用，能促进细胞增殖，加快软组织生长。但该方法操作相对复杂，长时间的外固定可能会引起关节功能障碍、固定松动、神经牵拉损伤等，在搬移过程中应该控制好时间及速度，一味求快可能会引起组织的缺血坏死导致治疗失败。有学者回顾了Masquelet技术与Ilizarov技术的临床疗效，发现Masquelet技术在固定时间更短的情况下能获得更好的组织功能。

软组织覆盖：软组织的覆盖与骨髓炎预后关系密切，良好的软组织覆盖可以为骨组织提供丰富的血液供应，有利于骨感染的控制，但进行软组织覆盖前必须在局部进行彻底清创，否则一旦感染就意味着治疗的失败，另外还应保证局部血管和组织血运丰富以增加移植组织的成活率。若软组织缺损面积较小，可使用游离皮片移植，该技术对供区影响较小，但抗感染能力差，肌瓣是修复大面积软组织缺损的合理选择，肌瓣可以增加局部血液循环，抑制细菌生长加速伤口愈合，但使用肌瓣技术覆盖病灶部位后再次进行整形修复存在一定难度且供区会出现凹陷，影响美观；相比之下，穿支皮瓣可塑性较强，局部出现湿疹的概率更低，但该方法要用到显微外科技术，因此对医师操作有一定要求，研究人员通过对120例慢性骨髓炎患者使用穿支皮瓣治疗的回顾性研究发现，穿支皮瓣可以取得与肌瓣相同的治疗效果，但该疗法对供区的影响小、并发症少，因此更适合慢性骨髓炎的软组织修复；若创面感染尚未得到有效控制或者缝合张力较大，负压吸引装置(VSD)也在临床中经常使用，它可以暂时性地覆盖骨组织和软组织，闭合伤口，防止病灶进一步的发展，促进肉芽生长，为下一步的治疗准备时间；高压氧治疗作为一种辅助措施是通过一定的压力让氧气扩散至感染组织中，加快感染性创面的愈合，临床中要针对不同情况合理选择治疗措施。

结论

慢性骨髓炎的诊断主要是结合手术史、外伤史、疾病史并根据临床症状、实验室指标、影像学检查以及细菌培养进行的，存在慢性骨髓炎危险因素的患者都应考虑慢性骨髓炎的发生，一些新的检查手段虽然有报道，但尚未在临床中大规模使用，治疗要在尽早诊断的基础上选用敏感抗生素并及时进行外科手术干预，由于骨组织的解剖特点，目前对慢性骨髓炎的治疗还比较棘手，随着当今组织工程技术的进步，相信会取得越来越好的效果。

来源：中国骨与关节杂志2022年2月第11卷第2期