编辑：小园XY

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洛拉替尼是第三代 ALK/ROS1 TKI，全球研究显示，洛拉替尼在既往经治ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示较好的疗效，但洛拉替尼在中国人群中的疗效仍不明确。广东省人民医院吴一龙教授团队、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队开展了一项II期研究，旨在评估洛拉替尼在中国人群中的疗效和安全性。

ALK融合阳性患者有多种TKI可用

间变性淋巴瘤激酶 （ALK）融合见于2.7%-7.5% NSCLC患者中。ALK融合患者对ALK TKI具有高度敏感性。克唑替尼是首个获批治疗晚期 ALK 阳性 NSCLC 的 ALK TKI的一线方案。随后，有几种第二代 ALK TKI也被纳入一线方案。但是，不论 ALK TKI疗效有多强大，最终仍会出现耐药，肿瘤仍会进展，常见转移部位包括中枢神经系统 （CNS） 转移。

洛拉替尼全球研究数据

洛拉替尼是一种选择性第三代 ALK/ROS1 TKI，用于治疗 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者，与克唑替尼和第二代ALK TKI相比，洛拉替尼对已知耐药突变具有更广泛覆盖范围，并具有良好的 CNS 渗透力。

在一项全球 I/II期研究中，洛拉替尼在初治或克唑替尼治疗进展或第二代 ALK TKI治疗进展或多达三种ALK TKI治疗进展的患者中达到主要终点。洛拉替尼也显示出强大总体抗肿瘤活性和颅内活性。在既往至少接受1种ALK TKI±化疗中，洛拉替尼的客观缓解率（ORR）达到47.0%（93/198）；在基线可测量CNS病灶中的颅内 ORR达到63.0%（51/81）；在既往仅接受过克唑替尼±化疗患者中，ORR达到69.5%（41/59）；在既往接受过其他ALK TKI（非克唑替尼） ±化疗的患者中，ORR为32.1%（9/28）；在既往接受过两种及以上ALK TKI±化疗患者中，ORR达到38.7% （43/111）。此外，在基线时有CNS可测量病灶患者且既往仅接受克唑替尼±化疗患者中，颅内ORR（IC-OR）达到87.0%（20/23）。

洛拉替尼在中国人群中的疗效需证实

这项全球I/II期研究不包括中国大陆患者，因此，需要更多研究探索洛拉替尼在中国人群中的疗效和安全性。在中国，克唑替尼于2013年已获批上市，是ALK阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。洛拉替尼目前在中国尚未获批。吴一龙教授、陆舜教授、周清教授团队开展了一项II期研究，以评估洛拉替尼在ALK阳性中国NSCLC患者中的疗效。

研究方法

这是一项开放标签、两队列II期研究（NCT03909971）。研究纳入ALK TKI治疗进展后的患者，队列1纳入既往接受过克唑替尼治疗的患者，队列2纳入既往接受过除克唑替尼治疗之外的其他另一种 ALK TKI（±既往克唑替尼）的患者，≥1个未经放疗的颅外靶病变，ECOG PS 为 0-2。入组患者连续接受洛拉替尼（口服100 mg，每日1次）， 21 天为1周期。主要终点为队列1由独立影像学委员会（ICR）评估的ORR。

主要结果

共109例中国患者纳入研究，队列1和队列2分别有67例和42例。2020年8月10日，数据截止时，32例（29.4%）患者在治疗期间停用了洛拉替尼，17例（15.6%）患者在随访期间死亡而停用洛拉替尼。

入组患者中，女性和男性分别有 56 例（51.4%）和 53 例（48.6%）。中位年龄为为 51.0（19-77）岁。队列 1 中，分别有 4 例(6.0%)、1例（1.5%）、62例（92.5%）患者为 IIIB 期、IIIC 期和 IV 期。队列2 中，所有患者均为IV 期。克唑替尼和赛瑞替尼是最常见的既往治疗方案。

疗效分析

研究达到主要终点，1队列ICR评估的ORR达70.1%，其中8例患者（11.9%）达到完全缓解（CR），39例患者（58.2%）达到部分缓解（PR），8例患者疾病稳定（SD）。

表1  ICR评估的ORR和IC-OR

次要终点分析和事后分析

队列 2 中，ICR评估的 ORR 为 47.6%（表 1）。其中，2例（4.8%）患者达到CR，18 例（42.9%）患者达到 PR，6例（14.3%）患者达到 SD。事后分析显示，在既往接受阿来替尼治疗的患者中，ORR达50.0%（9/18），在既往接受恩沙替尼的患者中，ORR为45.5%（5/11），在既往接受布加替尼的患者中，ORR为100%（2/2）。

队列1和队列2的中位缓解持续时间（DOR）分别为未达到和11.2个月。

队列1的中位PFS未达到（图1），12个月无疾病进展生存率为66.4%，队列2的中位PFS为5.6个月，12个月PFS率为34.2%。

图1 PFS生存曲线

对于基线时有脑转移患者，队列 1患者的中位 PFS为（由 ICR 评估）未达到，12 个月PFS率为72.7%。队列 2患者的中位 PFS 为 4.8 个月，12 个月PFS率为 20.0%。两组患者的中位OS均未达到。

表2 安全性分析

结论

总体上，这项研究证实洛拉替尼也可为中国ALK 阳性 NSCLC患者带来临床获益。重要的是，洛拉替尼的颅内抗肿瘤活性也较好。不良事件发生率与既往全球研究一致，洛拉替尼耐受性良好。

参考文献：Lu S, Zhou Q, Liu X，et al. Lorlatinib for Previously Treated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Efficacy and Safety From a Phase 2 Study in China, Journal of Thoracic Oncology （2022）, doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2022.02.014.

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