本文经何庆教授授权发布，未经允许请勿转载。
导读：2022年2月28日是第15个“国际罕见病日”，今年的主题是“分享你的生命色彩（Share Your Colours）”，生命的华彩并不因罕见病而黯淡，只会因为非凡而绽放出独特的璀璨光芒。
借此机会，分享天津医科大学总医院内分泌代谢科何庆教授有关“线粒体糖尿病诊疗”的精彩学术报告。何教授结合病例为大家梳理了线粒体糖尿病的诊治要点，并强调，线粒体病“千头万绪”，全面认识才能“牵出线头”。
何庆教授
个人简介：医学博士、美国路易斯安大州立大学博士后，主任医师、博士生导师；天津医科大学总医院内分泌代谢科副主任；中华医学会内分泌学分会垂体学组委员；中华医学会内分泌学分会罕见病学组委员；国家医学考试中心医师资格考试临床专家委员会委员；天津市医学会糖尿病分会副主任委员；天津市医师协会内分泌代谢科医师分会副会长；天津市糖尿病防治协会常务理事；天津中西医结合学会内分泌分会委员；参获天津市科技进步一等奖、天津市科技进步二等奖、天津市自然科学三等奖各一次；主持天津市科委重点项目、天津市自然科学基金项目和天津市二十一世纪青年科学基金项目各一项；参加国家自然科学基金项目四项；参编学术著作六部；已在国内外医学期刊发表论文80余篇。
线粒体病“千头万绪”，一切根源在于mtDNA百种突变
1.认识线粒体病，需从认识线粒体开始
线粒体是一种两层膜包被的细胞器，是细胞有氧呼吸的主要场所，亦被称为“power house”，提供全身约95%的三磷酸腺苷（ATP）。大多数真核细胞都拥有线粒体，不过在大小、数量以及外观等方面不同细胞的线粒体有所不同。
线粒体DNA突变是人类疾病的重要病因：Anderson（1981）测定人类线粒体DNA（mtDNA）全长序列，Holt（1988）首次从线粒体病患者中发现mtDNA缺失，证实mtDNA突变是人类疾病的重要病因，建立了有别于孟德尔遗传的线粒体遗传的新概念。
线粒体DNA有哪些特殊之处？细胞核基因组为二倍体，每条染色体都只有2个同源拷贝（一条来自于父方，一条来自于母方）；而线粒体基因组为多倍体，其基质内包含1-10个相同的线粒体DNA分子。线粒体中的拷贝数量不同，每个细胞中的线粒体数量也不同，这对突变的表型表达具有重要影响。
线粒体DNA是一个双链的闭环分子，由16,569对碱基对组成，编码13个多肽，均为呼吸链的组成部分。然而，每个线粒体约有1700种基因产物，包括200多种呼吸链蛋白。因此，线粒体中的绝大多数基因产物都是由细胞核DNA编码。线粒体有其自己的DNA转录和RNA翻译机制。除13个多肽基因外，线粒体DNA还编码22个转运RNA和2个核糖体RNA，共37个线粒体基因。线粒体DNA的遗传密码与细胞核DNA的通用遗传密码稍有不同。
线粒体DNA不同于核DNA的6个特征：
➤突变率——氧自由基的损伤和缺少组蛋白使线粒体DNA的突变率很高。已得到报道的线粒体DNA突变有200多种。
➤母系遗传——线粒体DNA最突出的特征之一是母系遗传。在卵母细胞的受精过程中，精子仅携带少量线粒体，约为卵母细胞的1/100。此外，父系线粒体会在随后的细胞分裂和有丝分裂分离中被稀释，并且部分父系线粒体可能成为泛素化的目标并因此遭到破坏。
➤异质性——每个线粒体都具有数个DNA分子，而每个细胞都具有数百个线粒体。正常状态下，所有线粒体DNA分子都相同（同质性）。致病性突变一般仅存在于部分线粒体DNA拷贝中，而非所有拷贝（异质性）。异质性可发生于单个线粒体、细胞或某种组织。
➤阈值效应——考虑到程度不一的异质性，某一组织的细胞并非都出现异常。因此，在发生呼吸链衰竭和细胞功能异常之前必须出现最低所需数量的突变DNA。临床征象只有在足量的细胞受累之后才会变得明显。这种现象被称为阈值效应。
➤有丝分裂分离——在细胞分裂的过程中，细胞器随机分配，这就会导致细胞中的突变DNA量发生改变并超过阈值。随后本来未受累的组织中就会发生临床表型改变。
➤有丝分裂后复制——线粒体DNA的复制与细胞周期无关。这就会使得终末分化细胞（如，神经元或肌肉）在特定刺激下（运动，代谢需求增加）发生有丝分裂后的线粒体DNA复制。这就解释了为什么有些组织本来没有症状，但后来病变超出了症状阈值。
2.线粒体病的危害具有多面性
何教授指出，根据主要涉及的遗传缺陷，线粒体病可分为以下几类病因：呼吸链蛋白、呼吸链辅助蛋白、线粒体RNA翻译、线粒体内膜脂质环境、线粒体DNA减少、线粒体动力学。线粒体病可表现出多种临床表型，能量需求高的组织（即脑、心、骨骼肌）优先受累。骨骼肌受累则称为线粒体肌病；脑和骨骼肌均受累则称线粒体脑肌病。
其中，线粒体病对于内分泌系统的影响：
➤下丘脑垂体：生长发育迟缓、低促性腺激素性性腺功能减退、继发性肾上腺功能不全、中枢性甲减。
➤甲状旁腺：原发性甲旁减；
➤甲状腺：原发性甲减；
➤肾上腺：原发性肾上腺皮质功能减退；
➤胰腺：线粒体糖尿病、外分泌胰腺功能下降；
➤卵巢：卵巢早衰；
➤睾丸：高促性腺激素性性腺功能减退症。
线粒体病对于人体其他方面的损害：
➤神经系统损害主要表现有：眼外肌麻痹、中青年人卒中、癫痫发作、肌阵挛、视神经病、肌病、神经性耳聋、共济失调、痴呆、周围神经病、肌张力障碍、脑脊液蛋白升高等。
➤其它系统损害表现为：心脏传导阻滞、心肌病、母系遗传糖尿病、身材矮小、甲状腺功能低下、视网膜色素变性、白内障、乳酸酸中毒、近端肾小管功能缺陷、肾小球疾病、肝病、小肠假性梗阻、发作性呕吐、全血细胞减少、胰腺功能失调及精神性疾病（特别是抑郁）、肿瘤等。
线粒体糖尿病——众多线粒体病中的一种
1.什么是线粒体糖尿病？
线粒体糖尿病（mitochondrial diabetes mellitus，MDM）是指由于线粒体功能缺陷引起的糖尿病，属于特殊类型糖尿病，包括线粒体基因突变型糖尿病和核基因突变型糖尿病，归属于B细胞遗传缺陷性糖尿病，也有学者称之为“Maternally inherited diabetes and deafness（MIDD）”。
1992年，Ballinger首先报道了线粒体DNA的10.4kb的丢失导致糖尿病的1个家系。同年van den Ouweland发现另1家系的糖尿病是线粒体基因的异常即第3243位点A→G的点突变引起，二人分别确认线粒体糖尿病由线粒体基因突变引起。从此世界各地陆续有该基因突变致糖尿病的病例报道。
全球范围，MDM约占糖尿病总数3%，线粒体基因突变引起的MDM占中国糖尿患者的0.6%~1.8%，目前尚缺乏针对核基因突变引起的MDM在中国人群中的发病率数据。
2.线粒体糖尿病的病因及发病机制
➤胰岛素分泌障碍或不足：线粒体氧化磷酸化功能受损的胰岛β细胞，其ATP生成不足，导致钙离子通道的开放受到抑制，从而出现胰岛素分泌障碍；线粒体功能异常时，ROS生成过多，导致胰岛细胞凋亡增多，使得胰岛β细胞绝对数量减少，因而造成胰岛素分泌不足。
➤胰岛素抵抗：线粒体功能障碍时，损伤线粒体内高氧自由基浓度状态，会激活压力敏感的蛋白激酶，这些蛋白激酶会对IRS-1进行丝氨酸磷酸化和S-亚硝基化，同时会相应减少对IRS-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化修饰，抑制胰岛素信号通路，这些负面作用将导致肝脏、骨骼肌和脂肪组织出现对胰岛素的抵抗。
线粒体病的广泛危害，透过病例可见一斑
1.现病史
患者史某某，男，22岁，2021年2月3日入院，主诉：活动耐量差10余年，发作左侧肢体无力1年余，发现血糖升高2月。患者原于10余年前上学时，体育课长跑及其他有氧运动成绩均不达标，未予重视。后逐渐发现较同龄人身高生长缓慢，无身高蹿长，无变声、胡须生长，无晨勃、遗精，有少量阴毛、腋毛生长。
2019年08月，就诊于我院儿科，检查结果如下，考虑原因不明的先天性垂体功能不足，予以治疗。
2019年11月，患者出现一般活动状况下出现左侧肢体无力症状，左上肢不能持物，左下肢行走费力，无头晕头痛、无恶心呕吐、无胸闷憋气，无饮食饮水呛咳等症状，到我院急诊科就诊，检查结果如下。
➤垂体半剂量增强MRI：未见确切异常
➤头MR（2019-11-16我院急诊）：
1.头部右侧基底节-丘脑区梗塞；
2.双侧基底节区软化灶；
3.双侧基底节对称性T1WI高信号，结合CT为钙化，建议甲状旁腺功能检查；
4.双侧筛窦、上颌窦、左侧额窦炎，双侧上颌窦粘膜囊肿。
➤头CT（2019-11-18我院急诊）：未见明显出血；
考虑线粒体脑肌病，进行基因检测，结果见下图，确诊MELAS综合征（线粒体脑肌病），予以治疗。
➤治疗：住院期间予达贝，必存清除氧自由基，长春西汀改善循环，韦迪抑酸护胃治疗，易善复改善肝功能，甲钴胺片营养神经，予以B族维生素、辅酶Q10、L-精氨酸治疗，优甲乐补充治疗等，症状好转，未存留后遗症。
➤出院后坚持用药：艾地苯醌 1片口服TID，L-精氨酸 1粒口服BID，辅酶Q10 1片口服QD1片口服TID，维生素B1 1片口服TID，维生素B2 1片口服TID，维生素C500mg口服QD，左卡尼丁口服液10ml口服BID，ATP 1片口服TID，左甲状腺素钠片75ug口服QD，多烯磷脂酰胆碱胶囊228mg口服TID。
什么是MELAS综合征？MELAS综合征为线粒体DNA突变引起的母系遗传性多系统疾病。此综合征的特征为出现脑卒中样发作，导致轻偏瘫、偏盲或皮质盲。其他常见特征包括局灶性或全面性癫痫发作、复发性偏头痛样头痛、呕吐、身材矮小、听力损失以及肌无力。许多tRNA突变可引发MELAS，但是该疾病80%的病例与m.3243A＞G突变相关，10%与m.3271 T＞CtRNA突变相关。
1年余前，患者卒中样发作后逐渐出现听力减退明显，2月余前于天津市第四中心医院完善纯音测听检查，提示听力减退，高频听力受损为著。
2月余前，发现空腹血糖升高，6.54mmol/L，空腹胰岛素28.80mIU/L，无多饮、多尿、多食易饥。现为进一步治疗收治入院。患者自本次发病以来，精神尚可，食欲正常，睡眠尚可，大便如常，小便如常，近1年余体重增加约15kg。
其他病史：
➤既往史：否认高血压病史。否认冠心病病史。否认传染病史。预防接种史按规定。无手术史。无外伤史。否认输血史。否认药物过敏史，否认食物过敏史。
➤个人史：否认吸烟史、饮酒史。
➤婚育史：未婚、未育。
➤家族史：父亲健在，母亲健在，母亲27岁妊娠期发现血糖升高，后诊断为“糖尿病”，目前应用诺和灵30R 20-24iu BID治疗，血糖控制一般，空腹血糖7-8mmol/L；母亲子宫小，月经稀发，备孕期间注射黄体酮人工周期治疗；外祖母50岁后诊断糖尿病。
体格检查：
体温36.5℃ 脉搏 106次/分 呼吸 18次/分 血压 142/86mmHg，神志清醒，口齿清晰。全身皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，颈软，无抵抗感。鸡胸，听诊双肺呼吸音清音，双肺未闻及湿啰音、干啰音，未闻及哮鸣音，心率106次/分，律齐，杂音未闻及，腹部平坦，腹部无压痛，无反跳痛，肝脏未及，脾脏未及，双下肢无浮肿。双侧足背动脉搏动可触及。左侧肘关节、腕关节、左手指关节背伸稍差，生理反射正常，左侧Babinski征阳性。
专科查体：身高165cm，体重60kg，BMI22.12kg/cm2。上部量75cm，下部量90cm，指间距168.5cm。皮肤细腻，颈部及腋下皮肤黑棘皮样变，鸡胸，唇周少量绒毛，腋毛少，阴毛Tanner4期，阴茎牵长7cm，双侧睾丸体积均10ml。
汇总病例特点：
1.青年男性；
2.慢性病程，进行性加重；
3.活动耐量差→生长发育障碍→卒中样发作→听力减退→血糖升高；
4.家族史：母亲糖尿病、听力减退、子宫小；
5.查体异常：下部量＞上部量，第二性征发育不全，鸡胸，黑棘皮样变，病理征阳性。
辅助检查结果见下表。
目前诊断：线粒体糖尿病；线粒体脑肌病、乳酸酸中毒、卒中样发作综合征（MELAS）；低促性腺激素性性腺功能减退症；生长激素缺乏；肝功能异常；脂肪肝；高脂血症；高尿酸血症。
何教授指出，线粒体病会对身体多个组织器官造成损害，就此病例来看，患者曾到儿科、神经科就诊，线粒体糖尿病甚至已经不是患者主要诉求，应重视疾病的早期筛查和诊断。
线粒体糖尿病的诊断、筛查与治疗
何教授指出，线粒体糖尿病早期诊断具有多项意义：（1）临床医师可以给予有针对性的治疗；（2）对于其他临床并发症（如耳聋、神经肌肉病等）可尽早给予筛查及治疗；（3）对于其家系内的其他高风险成员予以遗传咨询指导，尽早进行筛查；（4）对于有生育要求的女性患者，可以基于产前诊断技术，如胚胎植入前检测，为其提供相应优生优育的指导。
MDM的诊断：
对于满足以下3个条件的患者，可确诊为MDM；对于仅满足前两个条件的患者，无法确定糖尿病是否继发于线粒体功能缺陷时，建议给予糖尿病伴线粒体功能缺陷诊断：
1.糖尿病确诊患者；
2.经细胞功能学验证存在线粒体功能缺陷；
3.有明确的基因突变，含已报道突变及经细胞学功能验证的新突变。
MDM的鉴别诊断：
MDM的筛查对象：
建议对评分≥4分的患者进行MDM筛查，评分项目如下：
➤发病年龄＜40岁的2型糖尿病患者（1分）；
➤非肥胖体型的2型糖尿病患者（1分）；
➤胰岛相关抗体检测阴性（1分）；
➤伴神经性听力受损（1分）；
➤伴其他多系统临床表现，如中枢神经系统病变、心肌病、骨骼肌肌力减低、视网膜色素变性、眼外肌麻痹、乳酸酸中毒等（2分）；
➤病程短，病程中出现胰岛β细胞分泌功能进行性减退，较快出现口服药物失效而需胰岛素治疗者（2分）；
➤在家系内糖尿病的传递符合母系遗传（3分）。
MDM的治疗：
早期建议规范使用胰岛素治疗以保护胰岛β细胞功能、延缓各种糖尿病急慢性并发症的出现；避免使用二甲双胍以防止可能出现的致命的乳酸酸中毒。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
