作者：张晓云，原韶钟，山西医科大学口腔医学院·口腔医院

牙周炎是一种慢性感染性疾病，可使牙周支持组织发炎、渐进性附着丧失和牙槽骨吸收，最终导致牙齿丧失。菌斑微生物及其代谢产物作为牙周病的始动因子不仅可直接侵入或分泌毒性产物破坏牙周组织，而且可引起宿主免疫反应产生炎症介质造成牙周组织间接破坏，同时增加患系统性疾病的风险，如心血管疾病、早产、低体重儿等。

在宿主免疫反应中，自身免疫应答可能参与了牙周组织的慢性炎症过程。抗心磷脂抗体（anti-cardiolipin antibody，ACA）是以血小板与血管内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂为抗原的自身免疫抗体，可通过与心磷脂结合发生抗原抗体反应，导致血管内皮受损、功能障碍。

ACA主要有IgG、IgM、IgA三种亚型。在健康人群中，1%~5%可检测出ACA，其正常范围为0~15U/mL。水平升高的ACA（>15U/mL）常见于系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征及病毒和细菌感染者，可增加患者动静脉血栓形成、血小板减少、习惯性流产等发病风险。近年来研究表明牙周炎与ACA具有一定的关系，本文就牙周炎与ACA相关性及其机制的研究进展做一综述，为研究牙周炎与系统性疾病的关系提供新思路。

1.牙周炎与ACA的相关性

细菌或病毒感染可导致血清ACA水平升高，而牙周炎属于慢性感染性疾病，因此有学者研究了牙周炎与ACA之间的关系。Faghihi等在有关慢性牙周炎和血清ACA水平关系的研究中，采用ELISA法对51例中重度慢性牙周炎患者与49名健康人群检测血清ACA水平，并进行牙周检查，发现牙周炎患者血清ACA水平显著高于健康人群，提示ACA水平升高可能与慢性牙周炎相关。

Mohamad等也得出相似结论，即慢性牙周炎患者血清IgG型和IgM型ACA水平均显著高于健康对照人群。Schenkein分析了牙周炎的炎症程度及范围与ACA水平的关系，通过对248例牙周炎患者和163名健康对照人群检测血清ACA，将高于正常水平的检测结果视为阳性，发现慢性牙周炎和广泛性侵袭性牙周炎患者ACA的阳性率（16.2%和19.3%）高于牙周健康和局限性侵袭性牙周炎患者（6.8%和3.2%），推测牙周炎的炎症程度重和范围广时，会促进患者产生ACA。

随着研究的深入，认识到虽然牙菌斑微生物及其代谢产物为牙周炎的始动因子，但牙周病的许多组织损伤不是感染微生物直接引起的，而是宿主对微生物及其代谢产物发生免疫应答，产生炎症介质如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）和前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）等导致牙周组织的破坏。因此，有学者进一步研究了牙周炎患者血清ACA水平与牙周破坏程度的关系。

Faghihi等通过分析51例慢性牙周炎患者及49名健康人群的血清ACA水平和牙周指标，发现慢性牙周炎患者的血清ACA水平与牙周指标（附着丧失、牙周袋深度、牙龈出血指数、菌斑指数）呈正相关。Yadalam等也发现，重度牙周炎患者血清IgG型和IgM型ACA水平与牙周附着丧失程度呈正相关。

2.牙周基础治疗对ACA的影响

Kiany等在探索牙周基础治疗对血清ACA水平的影响中，对20例慢性牙周炎患者进行牙周基础治疗，并在治疗前和治疗后6周分别记录牙周指数及血清ACA水平，发现牙周基础治疗后牙周指数及血清ACA水平比治疗前显著降低；Gunupati等通过对36例伴慢性牙周炎的急性心肌梗死患者进行牙周基础治疗发现，牙周基础治疗后4周患者血清ACA水平随牙周指数的改善明显降低，说明牙周基础治疗可改善急性心肌梗死伴慢性牙周炎患者血清ACA水平。

但Chaston等研究显示，牙周基础治疗前后，牙周炎患者血清ACA水平无明显改善。研究结果不一致的原因可能为研究对象的纳入标准不同、观察时间不同、研究对象的基线水平不一致，如牙周炎的炎症程度不同、治疗前血清ACA水平不同等。

3.牙周炎与ACA相关的机制

3.1牙周炎与ACA水平升高相关机制

牙周炎是以菌斑微生物为始动因子的慢性感染性疾病，一方面通过细菌如牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）、齿垢密螺旋体（T.denticola）、伴放线聚集杆菌（A.actinomycetemcomitans）或代谢产物直接侵入牙周组织导致牙周组织破坏；另一方面通过引发宿主免疫炎症反应产生炎症介质，如TNF-α、IL-1和PGE2等使牙龈发炎、牙周支持组织丧失，最终导致牙齿脱落。

研究发现细菌或病毒感染可使患者血清ACA水平升高。Blank等采用小鼠动物模型研究发现，流感嗜血杆菌或淋球菌可诱导小鼠产生ACA。在BLAST数据库中，几种常见的细菌如流感嗜血杆菌或淋球菌的氨基酸序列与β2糖蛋白Ⅰ的氨基酸序列TLRVYK同源，β2糖蛋白Ⅰ为ACA的靶抗原，流感嗜血杆菌或淋球菌可能通过模拟β2糖蛋白Ⅰ导致血清ACA水平升高。

在SWISS-PROT数据库中，牙周致病菌（如牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体、伴放线聚集杆菌）的氨基酸序列与β2糖蛋白Ⅰ的氨基酸序列TLRVYK具有同源性，由此推测牙周致病菌可通过模拟β2糖蛋白Ⅰ导致牙周炎患者血清ACA水平升高。Wang等发现，在活动期系统性红斑狼疮患者中，含牙龈卟啉单胞菌和（或）齿垢密螺旋体患者的血清ACA水平显著高于不含这些牙周致病菌患者，提示血清ACA水平升高可能与牙周致病菌有关。

Chaston等发现，慢性牙周炎患者经牙周基础治疗后血清IgM型ACA水平明显下降，推测慢性牙周炎患者口腔菌群可能为诱导ACA产生的抗原，牙周基础治疗通过改善口腔菌群组成，减少可诱导ACA产生的细菌抗原量，从而降低血清ACA水平。在SWISS-PROT数据库中，牙周致病菌（如牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体及伴放线聚集杆菌）产生的精氨酸-牙龈蛋白酶、磷酸甘油酸激酶及白细胞毒素C中的氨基酸序列TLRIYT、TLALYK、SIRVYK与β2糖蛋白Ⅰ的氨基酸序列TLRVYK具有同源性，推测牙周致病菌的代谢产物可通过“分子模拟”宿主蛋白β2糖蛋白Ⅰ，导致血清ACA水平升高。“分子模拟”理论基础为Rowley等于1962年首次提出，即感染因子与宿主抗原之间可能存在免疫交叉反应。

3.1.1牙龈卟啉单胞菌与ACA

Schenkein等通过小鼠动物模型研究发现，抗牙龈卟啉单胞菌抗体具有与ACA相似的使胎儿死亡的致病性，诱导小鼠胎儿死亡的抗原可能位于牙龈卟啉单胞菌产生的精氨酸-牙龈蛋白酶上。精氨酸-牙龈蛋白酶中的氨基酸序列TLRIYT与宿主蛋白β2糖蛋白Ⅰ的氨基酸序列TLRVYK具有同源性，而β2糖蛋白Ⅰ为ACA的靶抗原。因此，机体对牙龈卟啉单胞菌及其代谢产物精氨酸-牙龈蛋白酶发生免疫反应，产生抗牙龈卟啉单胞菌抗体时，可能通过“分子模拟”机制使血清ACA水平升高。

3.1.2齿垢密螺旋体与ACA

Chen等研究发现，在血栓闭塞性脉管炎（Buerger病）患者中，血清ACA水平与宿主蛋白β2糖蛋白Ⅰ和齿垢密螺旋体免疫机体产生的抗TLRVYK抗体、抗TLALYK抗体水平呈正相关（相关系数r值分别为0.586、0.331）。齿垢密螺旋体产生的磷酸甘油酸激酶中的氨基酸序列TLALYK与β2糖蛋白Ⅰ的氨基酸序列TLRVYK同源，抗TLRVYK抗体属于抗β2糖蛋白Ⅰ或ACA的组成部分。因此，齿垢密螺旋体产生的磷酸甘油酸激酶作为外源抗原，可能通过分子模拟β2糖蛋白Ⅰ产生抗TLRVYK抗体，使血清抗β2糖蛋白Ⅰ抗体和（或）ACA水平升高。

3.1.3伴放线聚集杆菌与ACA

Wang等发现，在慢性牙周炎患者中，伴放线聚集杆菌阳性者抗SIRVYK抗体水平高于伴放线聚集杆菌阴性者，血清抗SIRVYK抗体水平与抗TLRVYK抗体水平显著相关（相关系数r=0.269）。当机体对伴放线聚集杆菌及其代谢产物发生免疫反应时，伴放线聚集杆菌产生的白细胞毒素C中的氨基酸序列SIRVYK，可能通过分子模拟β2糖蛋白Ⅰ的氨基酸序列TLRVYK，使血清抗TLRVYK抗体和（或）ACA水平升高。

3.2ACA介导牙周炎症相关机制

3.2.1Toll样受体4（Toll like receptor 4，TLR4）

Toll样受体（Toll like receptor，TLR）是一种模式识别受体，可特异性识别病原微生物抗原分子，激活信号转导通路，促使机体释放炎性因子，在天然免疫反应中发挥重要作用，同时激活获得性免疫系统。TLR4为TLR家族成员之一，主要识别来源于革兰阴性菌的脂多糖，诱导产生炎性因子，引发强烈的炎症反应，导致组织损伤。

近年来有学者发现，牙周炎患者血清ACA可活化TLR4，其活化的TLR4通过识别牙周致病菌（如牙龈卟啉单胞菌）中的脂多糖，促进机体产生大量的炎症介质，导致牙周结缔组织破坏，牙槽骨吸收。

3.2.2单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）

MCP-1是一种单核细胞趋化因子，由内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等多种细胞在IL-1β、TNF-α等多种因素作用下产生，可激活、趋化单核细胞聚集于病变部位，促进细胞因子产生，参与炎症反应。

研究显示，MCP-1在牙周炎患者的牙龈组织中表达上调，MCP-1通过趋化单核/巨噬细胞聚集于牙周组织，产生IL-1、TNF-α等促炎因子，促使牙槽骨吸收。有学者通过体外研究发现，牙周炎患者血清ACA可直接作用于人脐静脉内皮细胞，使黏附分子表达上调，诱导趋化因子MCP-1产生。因此，牙周炎患者血清ACA可能通过诱导MCP-1的产生参与牙周组织的破坏过程。

3.2.3黏附分子

血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-l，VCAM-l）属于黏附分子中免疫球蛋白超家族中的一员，在炎症因子的刺激下表达于血管内皮细胞、上皮细胞、巨噬细胞等细胞表面，介导白细胞间黏附，在炎细胞迁移和聚集于病变部位发挥重要作用。E-选择素属于黏附分子选择素家族中的一员，由活化的内皮细胞分泌，介导白细胞黏附于内皮细胞，将白细胞募集于病变部位。

研究显示，牙周炎患者血清VCAM-1与E-选择素水平高于健康人群。Nishida等研究发现，牙周炎患者通过核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）受体活化因子通路，使E-选择素与VCAM-1表达上调。炎症初期表达上调的E-选择素介导白细胞，与牙周组织活化的血管内皮细胞黏附，随之VCAM-1介导白细胞之间进一步黏附、聚集，促使白细胞聚集于炎症部位，产生大量的炎性因子，导致牙周结缔组织和牙槽骨破坏。

Schenkein等发现，侵袭性牙周炎患者升高的血清ACA水平与血清VCAM-1与E-选择素水平显著相关。体外研究显示，ACA可上调内皮细胞表达VCAM-1与E-选择素等黏附分子。因此，侵袭性牙周炎患者血清ACA水平升高，可能是通过调节VCAM-1与E-选择素等黏附分子的表达参与牙周组织的破坏。

3.2.4免疫复合物

目前研究发现，牙周炎患者水平升高的血清ACA与牙周致病菌（如牙龈卟啉单胞菌、伴放线聚集杆菌）及氧化低密度脂蛋白形成免疫复合物，促进树突状细胞对牙周致病菌及氧化低密度脂蛋白的摄取作用，随之树突状细胞通过分泌IL-12促进自然杀伤细胞分泌γ干扰素促炎因子，参与牙周组织的破坏。

4.小结

综上，牙周炎患者的牙周致病菌可能通过“分子模拟”机制使血清ACA水平升高，而水平升高的ACA可增加患者血栓形成、血小板减少、习惯性流产等发病风险，因此，水平升高的ACA可能使牙周炎患者患心血管疾病及习惯性流产等系统性疾病的风险增加。今后还需大量的动物模型及临床试验研究牙周炎与ACA的关系，为牙周炎与系统性疾病的关系提供理论依据。

来源：张晓云,原韶钟.牙周炎与抗心磷脂抗体相关性研究进展[J].中国实用口腔科杂志,2021,14(02):234-238.