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导读
本文主要总结了
肝豆状核变性，又称Wilson病，是一种常
肝豆状核变性的全球患病率为1:10000至1:30000，我国汉族人口肝豆状核变性患病率相对较高，并且其发病率呈上升趋势。本文主要总结了肝豆状核变性目前的诊治方法，以及未来的诊断检测和治疗方向。
一、当前诊断方法及未来诊断方向
肝豆状核变性需要综合临床、生化、组织学和遗传学表现进行诊断。但目前可用的诊断检测往往因为灵敏度和特异性较低而无法检测到疾病（表1）。
表1 目前肝豆状核变性的诊断工具
《中国肝豆状核变性诊治指南2021》的诊断要点推荐如下：
1.神经和（或）精神症状。
2.原因不明的肝脏损害。
3.血清
4.角膜K‐F环阳性（Ⅰ级推荐，B级证据）。
5.经家系共分离及基因变异致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异（Ⅰ级推荐，B级证据）。
符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5时均可确诊肝豆状核变性；符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为肝豆状核变性症状前个体；符合前3条中的任何2条，诊断为“可能肝豆状核变性”，需进一步追踪观察，建议进行ATP7B基因检测，以明确诊断。
此外，美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝脏研究协会（EASL）指南均推荐依靠肝活检和基因检测来完成诊断评估。
肝豆状核变性的新型诊断工具见表2。
表2 肝豆状核变性的新型诊断工具
在诊断不明确的情况下，放射性铜（64Cu）参入测量是一种具有高敏感性和特异性的检测方法。该检测方法通过静脉推注64Cu示踪剂，并在输注后第2、24和48小时测定肝脏和血清中64Cu参入铜蓝蛋白的比值。与肝活检相比，该检测方法具有无创的优势。
肝豆状核变性的基因检测方式包括常见点突变的聚合酶链反应检测、全基因组测序、新一代测序和多重连接探针扩增技术，但其中许多检测工具在大型学术中心之外的地方可能无法得到广泛使用。
相对可交换铜（REC）是另一种无创性检测方法，研究发现其对肝豆状核变性具有高度特异性和敏感性。REC的计算方式为可交换铜与总血清铜的比值。
二、当前治疗方法及未来治疗方向
肝豆状核变性的长期管理可分为初始阶段和维持阶段。目前FDA批准的治疗方法是螯合剂和锌剂。对于有症状的肝豆状核变性患者，现有指南建议首先使用螯合剂（常用
此外，虽然国外指南并未推荐，我国开创性地使用二巯基丁二酸口服治疗肝豆状核变性。二巯基丁二酸、二巯基丁二酸钠和二巯基丙磺酸钠（DMPS）推荐用于有神经和精神症状、轻至中度肝脏症状，以及不能耐受青霉胺治疗的肝豆状核变性患者。
双胆碱四硫代钼酸铵（TTM）是一种新型口服制剂，正在进行3期临床试验比较TTM与标准疗法（青霉胺、曲仑汀、锌或三者的组合）治疗肝豆状核变性的有效性和安全性。TTM的优点之一是每天只需服药1次，这对患者的依从性和机体铜平衡产生积极影响。不良反应主要是一过性骨髓抑制和转氨酶升高。
对于伴有急性
未来基因治疗可能是肝豆状核变性的新疗法。在临床前研究模型中，静脉注射一种表达人类ATP7B转基因密码子优化版本的腺相关病毒8载体已被证明可长期纠正铜代谢。在疾病早期给予这种药物可以潜在减轻肝豆状核变性造成的肝损害，预防和改善其临床表现。尽管基因疗法在模式动物研究中已显示出良好的治疗前景，但其确切疗效和安全性仍需大量临床试验证实。
《中国肝豆状核变性诊治指南2021》推荐的治疗策略见图1。
图1 肝豆状核变性患者的治疗策略流程图
参考文献：
[1] Leung M, Aronowitz PB, Medici V. The Present and Future Challenges of Wilson’s Disease Diagnosis and Treatment[J]. Clin Liver Dis (Hoboken). 2021 May 1;17(4):267-270.
[2] 肖倩倩, 范建高. 肝豆状核变性的治疗进展[J]. 中华肝脏病杂志, 2021, 29(01):79-82.
[3] 中华医学会神经病学分会神经遗传学组. 中国肝豆状核变性诊治指南2021[J]. 中华神经科杂志,2021,54(4):310-319.
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