作者：宋会新，林春男，王田友，付兆臣，哈尔滨医科大学附属第二医院口腔颌面外科

婴幼儿血管瘤（infantile hemangiomas，IH）是最常见的小儿良性肿瘤。IH总发生率为1%～12%，常多发于位置表浅的头面部及四肢体表，其特点是内皮细胞增殖和新生血管形成（增殖期），约在1岁左右开始自行消退（消退期），常在5～10岁完成消退（消退完成期）。自2008年Léauté-Labrèze等首次报道普萘洛尔用于治疗IH以来，普萘洛尔逐渐成为IH的一线治疗药物。国内外大量报道已经明确普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效确切，除了抑制瘤体生长外，还可加快血管瘤消退。但其治疗机制仍尚未明确，推测可能为多方面因素共同作用的结果。大体可分为3个方面：即刻效应、中效机制和长效机制。

1.即刻效应

即刻效应即普萘洛尔作用于血管瘤毛细血管壁而致血管收缩。

1.1抗血管舒张作用

普萘洛尔为一种脂溶性非选择性β受体阻滞剂。肾上腺素能够激活α1-AR，促使血管收缩；激活β2-AR，促使血管扩张。毛细血管内皮细胞主要表达β2-AR。普萘洛尔主要作用于β受体，从而抑制肾上腺素调控的血管扩张，但是并不能拮抗α受体的作用，因此发生血管收缩。

普萘洛尔通过β-AR介导的抗血管舒张作用，使IH血管收缩，降低血管密度，减少瘤体血流。这些可以解释普萘洛尔治疗后，血管瘤迅速缩小和肉眼颜色变暗以及瘤体表面变柔软的现象。

1.2增加HemPericyte收缩性

Lee等发现，普萘洛尔能够逆转肾上腺素诱导的体外血管瘤周细胞（HemPericyte）松弛现象，减少小鼠体内HemPericyte/HemEC源性血管的体积。因此，普萘洛尔引起HemPericyte收缩性增加，也可以解释普萘洛尔治疗后IH明显的血管收缩现象。

2.中效机制

中效机制即为抑制细胞增殖，阻断血管生成相关信号通路。

2.1调节HemEC细胞周期

在体外培养的HemEC研究中，普萘洛尔可使cyclinA2和cyclinD2表达降低，p21和p27表达升高，使细胞增殖停滞在G0/G1期，表明普萘洛尔可能通过调节HemEC细胞周期而抑制其增生。

2.2阻断Rac/丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路

血管内皮细胞生长因子（VEGF）促进基质细胞和新生血管生长，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）可以促进内皮细胞移入细胞外基质。普萘洛尔通过阻滞Rac/MAPK通路，使得VEGF和bFGF表达下调。另有研究表明，VEGF浓度与血管瘤大小显著相关，普萘洛尔可降低患者血清中VEGF水平，且下降程度与药物剂量相关。由此说明普萘洛尔可能通过阻断Rac/MAPK通路，进而抑制VEGF和bFGF，减少血管生成。

2.3阻断磷脂酸肌醇3-激酶（PI3-K）信号通路

β-AR受体被激活后，下游的G蛋白亚单位可引发PI3-K活化。有研究表明，PI3-K家族参与多种细胞的信号通路，调节细胞增殖、分化、存活和迁移，并与血管形成密切相关。由此推断，普萘洛尔可能通过阻断PI3-K信号通路，进而抑制血管形成。

2.4降低基质金属蛋白酶（MMP）的表达

MMP以酶原形式分泌到胞外基质中，并且在适当的时候被裂解激活。从细胞增殖、细胞分化和细胞外基质的重建到血管新生和细胞迁移，MMP都在发挥重要作用，因而在促进血管瘤形成过程中也起着重要作用。赵忠芳等发现，口服普萘洛尔后，血管瘤消退明显，MMP-9水平呈逐渐下降趋势。高健等发现，经普萘洛尔治疗后的患儿，尿液中MMP-9及MMP-2的表达水平明显下降。以上研究表明：普萘洛尔对IH消退的作用机制可能与降低MMP的表达有关。

2.5减少NO的合成和释放

NO作为一种生物信使分子，具有使血管平滑肌舒张的作用，亦称为血管内皮细胞舒张因子。β-AR受体被激活后，可与激活型G蛋白偶联，从而激活腺苷酸环化酶（AC），AC又催化腺苷三磷酸（ATP），生成环磷酸腺苷（cAMP）；cAMP激活蛋白激酶A（PKA），PKA激活NO合酶。普萘洛尔可阻滞细胞内p-AR与其配体结合，使其构象发生改变，与抑制型G蛋白偶联增多，使AC激活减少、cAMP生成降低、PKA激活受到抑制，使NO的合成和释放减少，从而抑制血管平滑肌舒张，使血管瘤血管收缩。

2.6降低缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的表达

缺氧诱导因子1（HIF-1）参与红细胞生成、血管形成、能量代谢、细胞存活、活动和凋亡等生物学效应，在胚胎发育、组织细胞分化及肿瘤的发展中发挥着重要作用。HIF-1α有大量的下游目标分子，其中包括VEGF、胰岛素样生长因子（IGF）、MMP等与内皮细胞增生、血管生成相关的生长因子。普萘洛尔使HIF-1α表达降低后，可观测到内皮细胞的迁移性和血管增生能力降低、血管瘤内皮细胞凋亡。

总之，普萘洛尔可能通过降低HIF-1α表达，从而抑制细胞增生和血管形成，促进血管瘤消退。

2.7阻断DLL4/Notch1Akt信号转导

DLL4（delta-like ligand 4）配体蛋白是其上游VEGF信号的Notch通路组成成分，特异性参与肿瘤血管的发生及生长调控。近年来发现，DLL4蛋白在多种实体肿瘤血管内皮细胞中的表达显著升高。Sun等用普萘洛尔处理分离得到的HemECs，分别检测DLL4、Notch1、Akt、p-Akt和VEGF的表达。结果表明，普萘洛尔以一种时间依赖方式抑制HemECs的存活力，同时抑制细胞在G0/G1期的增殖。普萘洛尔可能通过阻断DLL4/Notch1Akt信号转导，抑制HemECs中VEGF的表达，从而抑制细胞增生和血管形成。

2.8降低表皮生长因子样结构域7（EGFL7）的表达

EGFL7基因是一个在血管内皮特异性表达的基因，在促进血管内皮迁徙、调节内皮细胞黏附、抑制血管平滑肌迁徙以及保持血管稳定中起着重要作用。EGFL7不能刺激内皮细胞增殖，但EGFL7基因却是血管管腔发育过程中的关键基因，EGFL7表达下降，使内皮细胞的增生能力明显降低，间接影响了血管的发育。凌彬等发现，IH患者服用普萘洛尔后，患者血清及尿液的VEGF及EGFL7表达量明显减低。研究结果提示，普萘洛尔治疗IH可能是通过降低EGFL7的表达，降低新生血管的稳定性；同时VEGF表达下降，内皮细胞增殖受阻，从而抑制血管增生。

2.9激活色素上皮衍生因子（PEDF）的表达

PEDF具有抗肿瘤、抗新生血管及抗血管通透性的特性，在肿瘤组织中发现PEDF的表达下降，是目前为止发现的与肿瘤发生相关性最高的基因，也是目前最具潜力的内源性抑制血管形成的因子，并且只针对于新生血管，对已成熟血管不起作用。周昱川的研究发现，口服普萘洛尔后，血管瘤逐渐消退，血清PEDF含量较治疗前逐渐升高，初步证实普萘洛尔可能通过激活PEDF，进而抑制血管形成。

2.10通过RAS系统

β1肾上腺素受体分布于肾脏，可通过调节肾素释放，进一步调整RAS系统。肾素将血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ（ATⅠ）；ATⅠ在血管紧张素转换酶（ACE）的作用下，转换为血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）。ATⅠ和ATⅡ能促进体外血管瘤细胞增殖。研究发现，普萘洛尔的生物学效应可能是通过调节RAS系统，降低ATⅠ、ACE或ATⅡ水平，进而抑制血管形成。血管瘤可能涉及更多RAS机制，值得进一步研究。

3.长效机制

长效机制即为诱导血管内皮细胞凋亡。体外培养HemEC，在普萘洛尔作用下，细胞表现出典型的凋亡形态：细胞逐渐变圆，细胞膜保持完整但细胞质缩小，染色体固缩。说明普萘洛尔能诱导血管瘤内皮细胞凋亡。

3.1降低CD39的表达

CD39是一种广泛表达于人体组织细胞表面的核苷酸水解酶，CD39主要是通过降解ATP，降低其细胞毒性作用，保护肿瘤细胞增殖。范桂权等发现，普萘洛尔可能通过降低细胞内CD39的表达，使细胞降解ATP能力下降，导致ATP浓度升高，从而发挥ATP的细胞毒作用，促进血管瘤细胞凋亡。

3.2激活p38MAPK信号通路

p38MAPK信号转导通路参与细胞周期、细胞基因表达以及细胞分化、诱导细胞凋亡等过程。研究证实，p38MAPK参与血管内皮细胞凋亡过程并具有重要作用。何辉霞等发现，普萘洛尔治疗血管瘤有确切疗效，其部分分子机制可能是激活p38MAPK信号通路并诱导血管瘤细胞凋亡。

3.3降低STAT3和Bcl-2的表达

血管瘤细胞中表达的信号传导及转录活化子3（STAT3）和抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2（Bcl2）均是重要的肿瘤信号分子，参与肿瘤的增殖、分化、血管新生。普萘洛尔通过阻断β2-AR，抑制血管瘤细胞表达STAT3和Bcl2，使细胞生长停滞并且诱导细胞凋亡。在小鼠血管瘤异种移植模型中，过度表达的HIF-1α能明显减弱普萘洛尔的治疗效果，使VEGF、磷酸化STAT3、总STAT3和Bcl2蛋白水平显著上调，抑制普萘洛尔诱导的血管瘤细胞凋亡。这些证据提示，普萘洛尔可能通过降低STAT3和Bcl-2的表达，促进血管瘤细胞凋亡。

3.4促进凋亡蛋白表达

凋亡蛋白（caspase）3、8、9是重要的细胞凋亡调节因子，介导内源（caspase3和caspase9）或外源性（caspase8）凋亡途经，在凋亡过程中使染色体凝集，DNA断裂。普萘洛尔处理血管瘤细胞后，caspase3、9、8水平升高，说明普萘洛尔可能与血管瘤内皮细胞内源性和外源性凋亡途径相关。普萘洛尔处理HemEC细胞后，前凋亡基因转录水平显著升高，说明普萘洛尔有直接促进血管瘤内皮细胞凋亡的作用。

3.5促进p53表达

p53是重要的肿瘤抑制基因，通过Bax/Bcl2、Fas/Apol、IGF-BP3等蛋白，p53可完成对细胞凋亡的调控作用。Yao等发现，p53表达与普萘洛尔处理的HemECs的细胞凋亡率之间存在关联。经普萘洛尔处理的HemEC中，存在BAX表达上调和IGFBP3表达下调，表明p53在HemEC凋亡中具有重要作用，普萘洛尔诱导的HemEC凋亡途径，可能是由p53-BAX信号传导调节的线粒体凋亡途径。

3.6促进脂肪化

脂肪组织取代瘤体的主体即为IH增生结束的标志。研究发现，普萘洛尔可促进体外培养的HemSCs分化为脂肪细胞，同时上调脂肪形成相关基因的表达，这可能是普萘洛尔促使IH消退的另一机制。

总之，普萘洛尔是一种安全性较高的治疗药物，但也有其潜在的不良反应，如心动过缓、低血压、支气管痉挛、低血糖、嗜睡或烦躁不安、食欲下降、皮肤湿冷等。据报道，小剂量逐步加药的方式口服普萘洛尔，能减少不良反应的发生。对于普萘洛尔的治疗机制及用药方案，仍然需要进一步研究以便更加合理安全地治疗血管瘤。

来源：宋会新,林春男,王田友,付兆臣.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的作用机制研究进展[J].中国口腔颌面外科杂志,2020,18(02):182-185.

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