病例介绍

目前表现

患者为右利手，50多岁，诊断为全身强直阵挛性癫痫、痉挛性四肢瘫痪和严重的学习障碍。全身强直阵挛性癫痫发作是唯一的癫痫发作类型，每隔几周发作一次。目前的抗癫痫药包括丙戊酸盐、氯硝西泮、左乙拉西坦和拉考酰胺。在过去11年中，患者的病情和治疗都没有太大变化。患者仅可以借助辅助工具来活动及通过简单的手势来交流，但理解力非常有限。

您会尝试重新审视其综合征诊断或者尝试明确病因吗？

指南建议对癫痫发作、癫痫类型、癫痫综合征以及潜在病因进行分类。如果癫痫发作为难治性，则应重新审视其诊断。

因此，患者智力障碍的病史可能特别重要。研究显示广泛的基因检测可使1/4以上的儿童明确诊断，而智力障碍和原因不明的成人癫痫患者也是如此。

该患者的DNA事先经过收集（是我们中心长期进行的癫痫遗传学研究计划的一部分）。在2017年，该患者的样本和目前诊断进入了全面分析阶段。

为了寻找与临床相关的证据，该患者进行了SCN1A基因区域（chr2：165 989 160-166 128 013）终止增益变异的筛选，结果显示存在c.3796G> T：p.Glu1266Ter的变异（NM_001165963）。

您将如何处理这一发现？

SCN1A的变异编码1型电压门控钠通道的α亚基，与很多癫痫病有关，这些癫痫病可能为遗传性或从头出现。此时需评估临床特征是否与特定基因表型相关。幸运的是，该患者有5岁后的原始病历记录供审阅。

您要寻找哪些特征？

重要特征包括发育史、癫痫发作相关的任何发育延迟或发作时机、发作类型和方式/触发因素、癫痫发作好发因素、脑电图和神经影像学特征、其他神经和精神病学症状、其他医学状况或结构异常以及家族史（图1）。

点击可查看大图：

图1 诊断、治疗、临床过程和检查的时间轴。ACZ，乙酰唑胺；CBZ，卡马西平；CNZ，氯硝西泮；CPS，复杂性部分发作；ESM，乙琥胺；GBP，加巴喷丁；GTCS，全身强直阵挛性癫痫发作；LCM，拉考酰胺；LD，学习障碍；LEV，左乙拉西坦；LTG，拉莫三嗪；PHB，苯巴比妥；PHT，苯妥英; PER，吡仑帕奈；SE，癫痫持续状态；STM，硫噻嗪；TPM，托吡酯；VPA，丙戊酸; ZON，唑尼沙胺。

（1）出生史

该患者足月分娩，无围产期问题，早期发育无明显异常。

（2）“肌阵挛性癫痫”：9个月-9岁

9个月时，患者于接种疫苗后一个月出现了3次“小的惊厥”，至少1次是在发热时出现。患者因肌阵挛性发作而接受苯妥英钠治疗。1岁以前的脑电图（EEG）正常。肌阵挛性癫痫发作对苯妥英钠无反应，改用苯巴比妥后有效。后来患者出现“大的惊厥”，并为此添加了硫噻嗪。4岁时接种麻疹疫苗后出现癫痫持续状态（未进一步明确）。此前语言发育缓慢，此时全面发育迟缓变得明显。6岁时，EEG表现出明显的慢波，患者开始出现“小发作”，为此使用丙戊酸盐。在卡马西平和丙戊酸盐联用的请况下患者每周继续有2-3次发作，并持续数年。11岁时患者表现出2岁小孩的功能，喜欢打球，正在学校学习新的有用单词。

（3）“癫痫、多动、智力低下”：10岁-30岁

10岁时，所有肢体肌张力增加。16岁时，患者首次就诊我们中心，此时患者每周有几次癫痫发作，表现为“全身性抽搐”，首先是眼睑抽搐，随后是短暂的意识混乱和意识丧失和摸索动作。此外，患者还有“严重智障”。20多岁时出现“复杂性部分性发作”，包括向左偏头、四肢强直和全身震颤，持续1分钟。在接下来的几年中，患者的病情恶化，并且活动减少。因嗜睡副作用患者减少了丙戊酸盐，但短暂的“失神发作”复发，“肌阵挛性癫痫发作”和“全身强直阵挛性癫痫发作”加剧。患者尝试了拉莫三嗪和加巴喷丁，但二者均增加肌阵挛性发作和全身强直阵挛性发作的频率。患者于26岁时因肌阵挛入院，通过恢复丙戊酸盐和氯硝西泮，症状得以缓解。28岁时，停用卡马西平（可能与肌阵挛性癫痫发作的改善有关）。

（4）“痉挛性四肢瘫痪、认知障碍、癫痫病”：31岁-33岁

在丙戊酸、氯硝西泮和托吡酯联合治疗后，癫痫发作的病情稳定，每年出现几次“全身强直阵挛性”癫痫发作。脑电图显示脑病。33岁时每天都有“失神发作”。

（5）“全身强直阵挛性癫痫发作、痉挛性四肢瘫痪、严重学习障碍”：34岁以上

患者尝试了调整抗癫痫治疗方案，尽管有初步的改善，但缓解持续时间不长。40岁左右，患者开始“走路时向前弯曲”，随后开始需要轮椅。迄今为止，患者已尝试了19种抗癫痫药。

哪些特征与遗传发现一致？

患者在1岁时出现发热惊厥；后来因疫苗接种诱发了癫痫发作。仅在癫痫发作后发育才延迟。发作类型包括肌阵挛性抽搐。钠通道阻滞剂的使用可使癫痫发作恶化。所有这些都是Dravet综合征的特征，一种癫痫病和发育性脑病。大多数病例与SCN1A的从头突变有关。在SCN1A众多杂合致病性变异中，截短变异（如该患者所见）可能会导致蛋白质功能丧失，并且此类变异分布在整个基因中。

重要的是，随后的多学科研究并未发现与类似状况相关的其他基因变异，如PCDH19（见于女性）、GABRG2和SCN2A。

讨论

Dravet综合征于1978年首次被描述为“婴儿严重肌阵挛性癫痫”。当Dravet综合征成为该国小儿神经病学家广泛认可的临床疾病时，该患者已就诊于成人医疗机构。多年来，患者所进行的诊断和癫痫发作分类各不相同，反映了术语的变化以及临床表现的演变；随着年龄的增长，肌阵挛可能不再是Dravet综合征的特征。当成人神经病学家广泛认识到这种状况之后，SCN1A突变得以明确为该综合征的遗传原因。

诊断性基因检测必须根据临床表型进行；随着遗传癫痫综合症数据的积累，这种可能性越来越大，最好在疾病早期进行，可以通过对SCN1A进行单基因检测或包括该基因的临床检测套餐进行检测。但成人癫痫患者很少进行基因检测。

Dravet综合征的诊断有助于解释该患者对抗癫痫药物的反应方式；丙戊酸是Dravet综合征的一线治疗方法之一，而钠通道阻断药物可能加重癫痫发作，应避免使用。在病程早期选择最佳药物可能会带来最大的获益–或减少发育延迟或功能丧失。我们的经验是，在成年人中，根据诊断而调整药物（如停用卡马西平）也可控制癫痫发作和改善认知功能。

该病例可能并不罕见：不知道成人诊所中有多少未诊断的遗传性癫痫，但对就诊患者至少要考虑是否有遗传性病因，尤其是在未进行特定的临床综合征诊断，并且存在多种特征提示潜在的分子遗传学时。

对于新转诊的患者，包括转诊到成人医疗机构以及符合难治性癫痫标准的患者，重新审视诊断并寻找癫痫的病因尤其重要。理想情况下，应该重复寻找遗漏的综合征诊断或病因，例如，对于难治性患者，应每5年重复一次。Dravet综合征是可以在知道早期病史的情况下做出的临床诊断。该病例说明，该诊断可能会在临床中漏诊，但会在广泛的基因检测中发现。

结论

对癫痫病遗传学认识的提高意味着对患有早发型癫痫病的成年人进行确定的遗传学诊断越来越有可能。临床医生必须认真审查患者的病史，回顾儿童早期的原始记录通常是很有价值的。

原文索引：Complex epilepsy: it's all in the history. PractNeurol, 2020 Oct 17; practneurol-2020-002522. doi:10.1136/practneurol-2020-002522.

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