作者：张涵恕，刘少华，山东大学齐鲁医院口腔颌面外科；郑家伟，上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔颌面-头颈肿瘤科

血管瘤及脉管畸形是临床上常见的疾病，约40%～60%发生于头颈部。根据国际脉管异常研究学会（the International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）2018年对血管瘤和脉管畸形的新分类，血管瘤分为良性血管肿瘤、局部侵袭性或交界性血管肿瘤、恶性血管肿瘤；脉管畸形分为单纯性、混合性、知名血管畸形、并发其他病变的脉管畸形，其中单纯性畸形包括毛细血管畸形、静脉畸形、淋巴管畸形、动静脉畸形、动静脉瘘。

临床上常见的良性血管肿瘤和脉管畸形主要包括婴幼儿血管瘤、化脓性肉芽肿、静脉畸形、淋巴管畸形、动静脉畸形等。根据脉管管腔内液体流动速度，有学者将脉管畸形分为高流速型和低流速型，并得到广泛的认可和应用。头颈部血管瘤与脉管畸形不仅影响美观，而且影响吞咽、呼吸等生理功能，严重者可因感染、溃疡、压迫呼吸道等危及生命。复杂血管瘤与脉管畸形的治疗，一直是临床上面临的难题与挑战，其理念是多学科综合治疗，方法主要有手术切除、硬化治疗、介入治疗等，其中硬化治疗是有效的治疗手段，在临床上广泛应用。聚多卡醇是目前最常用的硬化剂之一，本文对其在治疗血管瘤及脉管畸形中的相关背景及研究进展综述如下。

1.硬化治疗的概念

硬化治疗是指在脉管管腔内注射某些药物，破坏管腔内皮细胞，从而使管腔壁纤维化，达到闭锁管腔的效果，具有这种作用的药物被称为硬化剂。硬化剂主要分为化学性硬化剂、表面活性剂类硬化剂、渗透性硬化剂3类。

聚多卡醇（polidocanol）属于表面活性剂类硬化剂，可与气体混合，形成具有表面活性的泡沫，目前已经广泛应用于静脉曲张和静脉畸形等疾病的治疗，并取得了较为满意的疗效。理想的硬化剂应具有以下特点：注射时无痛，无任何副反应，作用具有特异性，但目前尚没有完全达到以上要求的硬化剂。临床上常用的硬化剂有聚多卡醇、聚桂醇、无水乙醇、博来霉素、平阳霉素、十四烷基磺酸钠等，其中聚多卡醇因其安全、有效的特点，在临床上得到了广泛的应用。

2.聚多卡醇

2.1聚多卡醇的理化性质

聚多卡醇是月桂醇的烷基聚乙二醇醚，其平均经验式为C30H62O10，在化学上定义为平均具有12~14个碳原子的烷基链（C12-C14）和9个环氧乙烷单元的环氧乙烷链组成的聚氧乙烯醚。室温下为黏性液体，熔点为15~21℃，可与水混溶，1%水溶液pH值为6.0~8.0，室温下密度为0.97g/cm3，接近水的密度。聚多卡醇的生产是通过来自矿物油的天然脂肪醇或烷基醇的环乙氧烷转换，其纯度根据制造商不同而存在差异。

临床上常用的聚多卡醇注射液为德国生产，商品名安束喜（aethoxysklero），常用浓度有0.5%、1%、3%等，国内常用1%聚多卡醇注射液（安束喜，2mL）及同类产品1%聚桂醇注射液（聚桂醇，10mL），主要成分为聚氧乙烯月桂醇醚。不同浓度的聚多卡醇注射液具有不同的硬化强度，临床上可根据情况酌情选用。1931年，聚多卡醇首次作为局部麻醉药物被开发利用，但其局麻作用一直存在争议。

聚多卡醇药物说明书标明，该药作为局麻剂与其他麻醉药物合用时，有增强麻醉药物对心血管系统作用的风险。药理毒理试验亦观察到，同时给予其他局麻药时，出现心率失常效应。20世纪70年代，聚多卡醇作为非离子表面活性剂，被广泛用于个人护理产品，不仅可以局部外用，即便在意外口服的情况下也发现是安全的。

1963年，Peter Lunkenheimer首次使用聚多卡醇泡沫治疗下肢静脉曲张，但当时并未被广泛应用；直至90年代中期，利用聚多卡醇使液体硬化剂形成有效的泡沫并用于疾病治疗，才使聚多卡醇的应用得到推广。近年来，聚多卡醇被广泛用于下肢静脉曲张及食管静脉曲张的硬化治疗，并在2010年被美国FDA批准用于小静脉曲张。目前，聚多卡醇已广泛用于头颈部静脉畸形的治疗。

2.2聚多卡醇的硬化原理

聚多卡醇作为表面活性剂类硬化剂具有固定的亲水端和疏水端，在溶液表面能够定向排列。其结构与细胞膜磷脂双分子层具有极大的相似性，可干扰细胞膜上的表面活性分子，破坏细胞膜结构并使表面张力显著降低，通过裂解血管内膜细胞导致其死亡，进而发生血管纤维化及血管闭塞。这种作用具有浓度依赖性，足够高浓度的聚多卡醇才能溶解细胞膜，导致细胞裂解。

在硬化治疗过程中，聚多卡醇不仅对内皮细胞产生作用，对血液中的细胞及分子等也存在影响。在全血样本中加入浓度高于0.45%的聚多卡醇，可观察到溶血现象。体外实验中观察到，较低浓度的聚多卡醇通过破坏血小板膜和促进血小板衍生微粒（PDMP）的释放而实现促凝血作用。但聚多卡醇在硬化治疗过程中引起的局部凝血、溶血效应尚不明确。理想的硬化治疗是通过内皮细胞损伤实现，并不依赖于血栓形成，聚多卡醇主要通过其对内皮细胞的破坏作用达到治疗效果。同时，聚多卡醇作为表面活性剂类硬化剂具有良好的起泡性能，可用于泡沫硬化治疗。

利用聚多卡醇这一特性制备的泡沫硬化剂，注射后在管腔内均匀分布，可以暂时阻断血流，保持相对确定的药物浓度，避免液体硬化剂被血液稀释，同时增加与管腔的接触面积，延长作用时间，使较低浓度的聚多卡醇即达到良好的治疗效果。Smith等的研究认为，3%聚多卡醇泡沫并不比1%聚多卡醇泡沫更有效。

2.3聚多卡醇的临床应用

2014年欧洲颁布了包括聚多卡醇和十四烷基硫酸钠（STS）在内的硬化剂治疗静脉曲张及静脉畸形的治疗指南。2018年，国内也发表了聚桂醇硬化剂治疗口腔颌面部血管瘤和脉管畸形的专家共识，为聚多卡醇临床应用提供了参考。

专家共识认为，聚多卡醇硬化治疗具有以下适应证：①增殖期婴幼儿血管瘤、不消退型先天性血管瘤以及血管瘤消退或治疗后遗留的毛细血管扩张；②口腔黏膜微静脉畸形，激光治疗疗效不佳的增生型微静脉畸形；③淋巴管畸形；④静脉畸形；⑤经动、静脉途径实施有效栓塞硬化后，血液流速显著降低的动静脉畸形；⑥化脓性肉芽肿。禁忌证有：①对药物过敏者；②脉管畸形急性炎症期；③伴有感染、坏死的婴幼儿血管瘤；④流速快、回流静脉粗大的高回流静脉畸形；⑤未经控制的高流速动静脉畸形；⑥急性严重心脏病未经有效治疗者、心脏卵圆孔未闭者；⑦急性肺部疾病（如支气管哮喘）伴有呼吸困难者。

2.3.1聚多卡醇剂型的选择

聚多卡醇注射时可采用原液或泡沫化制剂。当使用聚多卡醇治疗婴幼儿血管瘤及化脓性肉芽肿时，专家共识认为液体及泡沫均效果良好。但从治疗原理看，聚多卡醇在治疗婴幼儿血管瘤及化脓性肉芽肿时，主要注射到瘤体组织间隙内，破坏瘤体内异常增生的细胞并闭锁供养血管，从而达到治疗目的。故液体聚多卡醇较泡沫注射量大，渗透作用强，理论上治疗效果优于泡沫，但实际治疗效果仍需大量临床试验验证。

对于静脉畸形及已控制流速的动静脉畸形，血液流速是影响硬化治疗效果的关键因素。聚多卡醇作为浓度依赖性表面活性剂类硬化剂，在治疗过程中需要维持一定的浓度并与靶组织有一定的接触时间。泡沫聚多卡醇可以暂时充满管腔，阻断血液，药物浓度可以控制，且与血管内皮细胞接触充分，达到治疗目的。而液体聚多卡醇则受血流速度、管腔大小等影响较大，治疗效果较差。治疗大囊型淋巴管畸形时，泡沫型聚多卡醇较液体更易充满管腔，与内皮细胞充分接触，达到治疗目的所用的剂量更小，药物毒性更低。

2.3.2聚多卡醇泡沫的制备方法

一般使用Tessari方法将聚多卡醇泡沫化，即用三通管连接2支10mL注射器，按一定的气液比例，快速推注至形成泡沫。泡沫的稳定性对治疗效果影响较大，稳定的泡沫硬化剂有助于提高治疗效果。其稳定性受多方面因素影响，如温度、气液比、气体成分等。研究证明，气液比为3∶1时泡沫的稳定性优于普遍应用的4∶1，低温处理有利于泡沫的稳定性。Chen等在泡沫硬化剂中加入少量玻璃酸钠（施沛特，2mL∶20mg），其稳定性得到显著提高.对70例静脉畸形患者6个月的临床观察，疗效肯定，未发现不良反应。

当病变范围较大，传统Tessari方法制备的泡沫量不足时，Xu等改良了Tessari法，使用2个三通管连接2支10mL注射器及1支20mL注射器，可一次制备更多泡沫。

2.3.3硬化注射方法

根据不同类型的病变，注射方法有所不同。①血管瘤：参考局部注射博来霉素或平阳霉素治疗婴幼儿血管瘤的方法，自肿瘤边缘进针，水平向血管瘤内注射至瘤体稍肿胀发白，一次穿刺量不宜过多，注射完毕压迫止血。②脉管畸形：脉管畸形病变中往往伴有大量液体成分，对于管腔较小的脉管畸形，由正常组织穿刺至病变，少量多次推注，尽量维持硬化剂在病变区的作用时间。对于管腔较大的脉管畸形，包括有效栓塞治疗后的动静脉畸形，可用"双针穿刺法"灌洗管腔，使聚多卡醇充分接触管腔内皮细胞，达到治疗效果。原液注射剂量一般不超过10mL，泡沫总体积应小于40mL。

2.4聚多卡醇的安全性及有效性

大量研究表明，聚多卡醇治疗下肢静脉曲张及食管静脉曲张是安全有效的，其治疗血管瘤及脉管畸形的安全性及有效性也逐渐得到证实。

2.4.1血管瘤的治疗

聚多卡醇硬化治疗血管瘤主要用于婴幼儿血管瘤及化脓性肉芽肿。口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效肯定，副作用小，是治疗巨大或严重血管瘤的一线用药，聚多卡醇局部硬化注射可作为单独或普萘洛尔的辅助治疗手段。临床研究认为，聚多卡醇局部硬化治疗效果肯定，Grover等也认为，联合治疗效果良好并且副作用较轻。

丁语等对11例化脓性肉芽肿患者局部注射聚多卡醇，均达痊愈标准，治疗后局部无渗出、破溃、色素沉着及瘢痕等不良反应；随访6～18个月未见复发，证明聚多卡醇硬化治疗化脓性肉芽肿安全有效。

2.4.2脉管畸形的治疗

聚多卡醇被广泛用于静脉畸形的治疗，Blaise等及Górriz-Gómez等的研究证明，聚多卡醇泡沫治疗头颈部低流速静脉畸形是安全、有效的。Chen等在DSA引导下使用聚多卡醇泡沫硬化剂治疗11例头颈部复杂静脉畸形患者，疗效肯定，副作用轻微，仅1例出现复发。

Mimura等的研究表明，聚多卡醇不仅对伴有疼痛的静脉畸形的治疗安全有效，而且对疼痛症状具有缓解作用。对于大囊型、小范围口腔黏膜微囊型淋巴管畸形，硬化治疗可作为首选方法。范晶等对46例大囊型淋巴管畸形患者进行聚多卡醇泡沫硬化治疗，认为其疗效好，且无并发症及严重不良反应。Yamaki等也证明了聚多卡醇泡沫硬化剂治疗淋巴管畸形的有效性。但大多数专家认为，聚多卡醇硬化治疗不适用于高流速未经控制的动静脉畸形，对于经过介入治疗局部栓塞血流速度降低的动静脉畸形，聚多卡醇可用于治疗残余畸形血管及皮肤内增生的微血管。

Kitagawa等将聚多卡醇与造影剂混合，并联合血管栓塞治疗23例动静脉畸形，未出现严重并发症；Ergun等使用多阶段聚多卡醇硬化注射联合血管栓塞法，对10例外周型动静脉畸形患者进行19次硬化治疗，效果良好，无严重并发症发生，证明聚多卡醇在动静脉畸形治疗中的安全性及有效性。Katada等也报告1例聚多卡醇结合远端结扎成功治疗创伤性动静脉瘘的病例。虽然聚多卡醇硬化治疗的有效性已有较多报道，但仍有部分患者对其不敏感，治疗效果不甚满意。

有学者尝试联合博莱霉素进行治疗，并认为联合应用可减少治疗次数、增强疗效，但其机制尚不明确，其疗效仍需大量临床对照试验证明。与其他任何治疗方法一样，聚多卡醇硬化治疗也存在一定风险。常见的并发症包括皮肤色素沉着、局部水肿、局部毛细血管扩张、注射区疼痛、局部荨麻疹、硬化后局部加压引起的水疱或毛囊炎等，这些并发症往往具有自限性。相对罕见的并发症包括局部皮肤坏死、神经损伤、过敏反应、注射血管的血栓性静脉炎、动脉内注射导致的远心端坏死和深静脉血栓形成（DVT）。其中，DVT可能导致慢性静脉功能不全或肺栓塞，部分患者还可出现视觉障碍。有学者报告1例聚多卡醇硬化注射后心脏骤停病例，但这种严重并发症极其罕见。

3.总结

聚多卡醇是治疗血管瘤及脉管畸形的有效药物，具有创伤小、效果肯定、并发症轻等优点，但仍存在一定局限性，主要用于低流速脉管畸形，尤其是静脉畸形及淋巴管畸形的治疗，对于高流速动静脉畸形，则需介入治疗等手段干预后再行聚多卡醇硬化治疗。治疗过程中的并发症难以避免，对美观的影响难以预测也是现阶段聚多卡醇硬化治疗的不足之处。临床应用时应充分了解聚多卡醇的性质及作用原理，根据情况选择性使用不同浓度、剂型的聚多卡醇，将治疗效果最大化。

来源：张涵恕,刘少华,郑家伟.聚多卡醇治疗血管瘤及脉管畸形研究进展[J].中国口腔颌面外科杂志,2020,18(01):77-81.

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