作者：曹凯娜，陈 宁，朱 威，首都医科大学宣武医院
1 IFN-γ-CXCL-9/10-CXCR3信号轴及其在白癜风 病程中的作用
IFN-γ 属于Ⅱ型干扰素，主要由自然杀伤细胞 和自然杀伤 T 淋巴细胞分泌，在抗原特异性免疫 过程中则由 CD4+ Th1 和 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细 胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL） 产 生， 其 异 常 表达与自身炎症和自身免疫性疾病相关 [1]。研究发 现与健康皮肤相比，白癜风
1.1IFN-γ 越来越多的研究显示 IFN-γ 的皮肤角质形成细胞 信号传导通路在白癜风的发生发展中有重要作用。在 表皮及体外试验中均已证实白癜风发病机制与自身 反应性黑素细胞特异性 CD8+ T 淋巴细胞在表皮浸润并介导细胞毒性作用有关 [2,5]。Harris 等 [6] 以具有黑 色皮肤和
1.2CXCL-9、CXCL-10 CXCL-9、CXCL-10 同为 IFN-γ 介导产生的趋化 因子，两者共同的配体是广泛分布于免疫细胞、上皮 细胞的 CXCR3，CXCL-9、CXCL-10 通过与 CXCR3 结合来调节病损处 T 淋巴细胞、单核细胞、自然杀 伤细胞的免疫募集过程 [7]。已有较多研究检测到白癜 风进展期患者血清及组织中 CXC-9、CXCL-10 水平 较健康对照者及稳定期患者升高 [8-13]，其中 CXCL-10 的升高水平更显著，这一结果与其他文献报道的白 癜风患者 CXCR3+ 免疫细胞表达增强的结果是匹配 的 [9,11]。CXCL-9、CXCL-10 共同对黑素细胞特异性 CD8+ T淋巴细胞产生趋化作用，引起病损处免疫损伤， 表明这两种细胞因子在白癜风病情变化中的关键作 用 [9,10]。外周血中高水平的 CXCL-9/10 也是宿主 Th1 免疫应答的标志，IFN-γ 刺激多种细胞产生 CXCL10 募集 Th1 淋巴细胞，同时 Th1 淋巴细胞可继续增强 IFN-γ的产生，从而对IFN-γ通路产生正向调节作用[8]。 还有研究发现 CXCL-9、CXCL-10 在皮损病变 处的时间、空间分布均有所不同，提示可调节 T 淋 巴细胞在白癜风的各个病程阶段发挥不同的效应。 Richmond 等 [14] 培育了具有人黑素细胞的 Krt14- Kitl 小鼠模型模拟并揭示了白癜风的初始效应阶段 及发展过程。试验结果可观察到小鼠皮损边缘仅有 CXCL-9 的表达，提示其可能与疾病始动阶段相关 ； 而 CXCL-10 更多地在表皮浅层聚集。进一步实验表 明，CXCL-9 在皮损出现前即高度表达，而 CXCL-10 水平随病变发展达到高峰并稳定维持 10 周。且这两 种趋化因子大部分由表皮角质形成细胞及朗格汉斯 细胞产生，表明角质形成细胞通过募集自身反应性 T 淋巴细胞来促进白癜风发展，CXCL-10-STAT1 信号 传导通路是小鼠表皮 GP100 特异性 T 淋巴细胞浸润 和脱色素所必需的。另有使用 CXCL-9 和 CXCL-10 缺陷动物为模型的研究证明，CXCL-9 在白癜风初始 阶段向皮肤募集大量 T 淋巴细胞，而 CXCL-10 对特 异性 T 淋巴细胞在表皮浸润并杀伤黑素细胞具有重 要作用 [10]，CXCL-9/10 在时空上不同的分布有望成 为监测病情、预测发展和治疗的重要指标。
2 CXCL-9/10可作为白癜风病情监测的生物标志物
白癜风稳定期与进展期的治疗策略有很大不同， 因此动态检测患者的皮损发展状态尤为关键，目前 已有较多种类的组织及循环标志物被报道可用作病 情监测 [15]。由于 IFN-γ 水平在白癜风发病阶段短期 内爆发性升高，因此不适宜做为病情检测的指标 [16]， 近期有研究显示 CXCL-9/10 作为 IFN-γ 通路的下游 信号扩增器，有望成为可靠的临床生物标志物。 Abdallah 等 [13] 比较了活动性、稳定性白癜风患者 及健康对照受试者血清中包括 IFN-γ、CXCL-10、IL-6 在内的细胞因子水平，结果显示活动性患者体内所有 被检测的细胞因子水平较健康对照组和病情稳定组均 有升高，与 CD8+ 细胞水平的升高具有一致性。进一 步测量血清标志物特征曲线可发现 CXCL-10 较其他细 胞因子特异性最高，而 IL-6 敏感性最高，IFN-γ 血清 水平仅在活动性白癜风患者中显著提高（CXCL-10 ＞ 100 ng/L，灵敏度 83.3%，特异性 96.0%；IL-6 ＞ 0.025 ng/ml，灵敏度 96.7%，特异性 80.0%）。Wang 等 [11] 的 研究结果发现了血清 CXCL-10 水平与患者白癜风面 积评分指数（vitiligo area scoring index，VASI）评分具 有正相关性，同时 CXCL-10 水平的降低与经治疗的 活动性白癜风病情恢复具有一致性，以上结果均提示 CXCL-10 可作为衡量白癜风病情活动性的非侵入性检 测指标。Richmond 等 [17] 进一步比较了进展期与稳定 期皮损 CXCL-9 和 CXCL-10 水平，发现两者均可作 为疾病活动水平标志物，CXCL-10 较 CXCL-9 更能 反应疾病严重程度，这可能与两种细胞因子在白癜风 病程中的不同时空作用相关 ：CXCL-9 在发病初期导 致大量淋巴细胞募集，CXCL-10 高峰水平持续时间 较长，承担后期调控作用。 在大型队列研究中，研究者检测到白癜风患者的 血清趋化因子水平具有一定的趋势，但具体到个体 水平可能有较大的变化而不能真实反应患者的病情活动 [18]，同时血清学水平可能受到其他炎症性疾病 的影响，增加了测试结果的不稳定性。因而有研究者 采用了损伤较小的皮肤吸疱技术寻找合适的标志物。 Strassner 等 [12] 使用的改良皮肤吸疱技术通过负压诱 导人工水疱，抽取的疱液可用来检测浸润细胞表型及 细胞因子，这种方式损伤小且不易造成瘢痕。作者 检测了患者皮损处与正常皮肤的疱液，发现 CXCL-9 升高水平较 CXCL-10 显著，提示其可作为组织检测 的病情标志物。CXCL-10 水平在部分健康对照受试 者中也有升高，可能与吸疱造成的损伤有关，同时 这可能是导致 CXCL-10 的疱液水平与疾病活动度相 关性不大的原因，而 CXCL-11（其与 CXCL-9/10 具 有相同的配体 CXCR3）及 IFN-γ 水平未有明显提 高，因此对于应用皮肤吸疱技术检测和监控白癜风， CXCL-9 是更合适的生物标志物。
3 IFN-γ-CXCL9/10-CXCR3信号轴可作为未来治疗的靶点
Harris 等 [6] 已通过小鼠模型初步肯定了特异性 阻断 IFN-γ 可抑制皮损发展，但 IFN-γ 具有诱导清 除病毒、细菌等病原体适应性免疫功能对于人体免 疫防御功能具有重要意义，因此 IFN-γ-CXCL9/10- CXCR3 信号轴的下游因子作为潜在治疗靶点更具有 临床意义。 辛伐他汀是一种经食品药品管理局（FDA）批 准使用的 HMG-CoA 还原酶抑制剂类降脂药，已有 研究和病例报道证实辛伐他汀在体外可抑制 IFN-γ 诱导的 STAT1 活化过程 [19,20]。Agarwal 等 [20] 发现使 用辛伐他汀治疗小鼠可减轻色素脱失，减少表皮黑素 细胞特异性 T 淋巴细胞的浸润，其效应与剂量正相 关而对表皮 CXCL-10 表达无影响，提示辛伐他汀通 过直接影响 T 淋巴细胞的增殖来发挥效应。 还有试验探究了CXCR3作为治疗靶点的可能性。 Richmond 等 [17] 在诱导脱色后的第 2 周～第 7 周向 3 组模型小鼠体内分别注射 CXCR3 中和性抗体、消耗 性抗体和强势消耗性抗体，且 3 种抗体对于 CXCR3 均具有相似的亲和力，结果显示这些抗体均可预防白 癜风的发生，同时伴随小鼠表皮黑素细胞特异性抗 体 GP100 表达减少，其中强势消耗性抗体作用最强。 研究进一步观察并肯定了 CXCR3 消耗性抗体对于稳 定期小鼠色素脱失具有良好的逆转作用。但试验过 程中可观察到消耗性抗体可导致 CD8+ 细胞在外周血 和脾脏的数量轻度减少，对粒细胞和 CD4+ 细胞无不 良影响，因此需要进一步探究 CXCR3 对外周免疫 系统功能有无不良影响。同时已有研究显示免疫抑 制剂的使用会增加黑素瘤和非黑素瘤
4结语
尽管目前白癜风的发病机制研究不尽完善，但自 身免疫在其中的主导作用是毋庸置疑的。目前已有 很多研究证实了 IFN-γ-CXCL9/10-CXCR3 信号轴在 白癜风的发生发展起到关键的作用 ：IFN-γ 通过激活 STAT1 促使靶细胞产生 CXCL-9/10 等细胞因子来达 到后续级联反应，CXCR3 作为 CXCL-9/10 的共同配 体，可诱导 CXCR3+ 黑素细胞特异性 T 淋巴细胞向 表皮迁移，并发挥细胞毒性效应。因此观测此信号轴 并对其关键作用环节进行特异性阻断，对白癜风的病 情评估与治疗具有重要意义，为今后的研究提供了新 的发展方向。
参考文献略。
来源：曹凯娜，陈 宁，朱 威，IFN-γ-CXCL9/10-CXCR3信号轴与白癜风的研究进展[J],实用皮肤病学杂志,2020,13(3).
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