医脉通编译整理，未经授权请勿转载。

一项针对美国老年人群的研究表明，首次接受非布司他可带来与别嘌醇相似的超敏反应（HSR）风险。

别嘌醇的HSR风险一直受到广泛关注，说明书中也对于超敏反应也进行了重要的提醒，如“皮疹发生率为3%-10%，可呈瘙痒性丘疹或荨麻疹，也可为水疱性反应。重症还可能发生其他过敏性反应，如剥脱性和紫癜性病变、多形性红斑等。一旦出现皮肤病变，应即停药”。

但是对于非布司他的不良反应，我们关注更多的可能是其心血管不良风险，超敏反应风险很少被提及和关注，说明书中也未像别嘌醇那样进行突出描述，因此非常容易被忽视。近期，一项发表于Ann Rheum Dis期刊（最新影响因子14.299）的研究表明，在美国人≥65岁的人群中，初次使用非布司他会带来与别嘌醇相似的超敏反应风险。虽然此项研究纳入的是老年美国人群，但对于我国的临床医生来说，同样具有参考意义。

研究背景

超敏反应本质上是异常的、过高的免疫应答，在降尿酸药物中，人们对于别嘌醇相关不良反应的关注较多。最近一项纳入我国台湾人群的研究显示，别嘌醇的初始使用而引发皮肤超敏反应的年发生率约为每4.68‰，女性、老年（>60岁）、肾脏或心血管共病以及初始剂量与风险增加相关。一项涉及新西兰人群样本的回顾性研究表明，较高的别嘌醇起始剂量与较高的别嘌醇过敏综合征（AHS）风险显著相关（AHS是一种严重的HSR），而HLA-B*5801基因阳性、汉族/欧洲血统和肾功能衰竭是AHS的潜在危险因素。

考虑到在美国人群中的相关研究很少，为此科研人员以秋水仙碱作为参照，探究了两种最常用的降尿酸药物——别嘌醇和非布司他的HSRs风险。

研究方法

本项研究样本来源于2006年至2012年的美国医疗保险受益人数据库，研究人员收集了参与者痛风（或高尿酸血症）相关治疗药物的初始处方信息（包括别嘌醇、非布司他或秋水仙碱）作为用药依据。以秋水仙碱作为参照，利用多变量校正的Cox回归分析来评估别嘌醇或非布司他与HSRs发生风险的关系，并利用5:1倾向评分匹配分析对别嘌醇和非布司他HSRs风险进行了直接比较。

此外，还对共病（冠心病、心衰、肾功能衰竭、肝病、糖尿病和恶性肿瘤）、性别、起始剂量和使用时间、合并其他药物（他汀类、β受体阻断剂、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂）等因素与HSRs风险的关系进行了评估。

超敏反应的判断主要包括嗜酸性粒细胞增多症（ICD-9，288.3），HSR相关关节病（ICD-9，713.6），非特定药物、药用和生物制品的非特定不良反应（ICD-9，995.2），未分类的过敏反应（ICD-9，995.3）、其他过敏反应（ICD-9，995.0）。

别嘌醇、非布司他均与HSRs风险显著升高相关

本项研究共纳入参与者39261名，涉及别嘌醇/非布司他/秋水仙碱初始处方记录66178次，其中1038人发生HSRs，大多数（69%）发生在门诊。参与者年龄均≥65岁，平均年龄为77岁，50%为男性，77%为白人，查尔森合并症指数平均得分为2.6，其中30%合并糖尿病、21.6%合并充血性心衰、22.6%合并中度或严重肾病。

与秋水仙碱相比，别嘌醇（HR 1.32）、非布司他（HR 1.54）、非布司他+秋水仙碱的组合（HR 2.17）均与HSRs风险显著升高相关。

表1 别嘌醇、非布司他与超敏反应风险

HSRs风险，非布司他与别嘌醇相似

倾向评分匹配分析结果显示，就引发HSRs风险方面，非布司他与别嘌醇之间无显著差异（HR 1.25，P=0.14），不过研究未对两类药物引发HSRs的严重程度进行评估。

表2 非布司他与别嘌醇HSRs风险比较

联合用药，HSRs风险更高：HSRs的粗发病率，别嘌醇为23.9/1000人年，非布司他为30.5/1000人年，而联合用药会令粗发病率更高：非布司他+秋水仙碱组合为56.8/1000人年，非布司他+秋水仙碱+别嘌醇组合为89.1/1000人年。

用药时间与HSRs风险

在别嘌醇或非布司他使用的前30天，HSRs的发生风险最高，粗发病率分别为73.9/1000人年和60.6/1000人年。而秋水仙碱的HSRs发生风险在120天内保持稳定，超过120天后略有下降。

别嘌醇起始剂量、持续时间、共病、性别与HSRs风险的关系

起始剂量：在仅限于别嘌醇使用者的多变量校正分析中，以初始剂量＜200mg/d做参照，起始剂量≥300mg/d与HSRs风险增高显著相关（HR 1.27，P=0.0002）。

用药时间：以1-30天的使用时间做参照，更长的使用时间并未表现出风险进一步增加的倾向。

共病：在6种预先指定的共病（冠心病、心衰、肾功能衰竭、肝病、糖尿病和恶性肿瘤）中，研究发现糖尿病与HSRs高风险显著（HR 1.21）相关。

性别：女性用药者相比男性具有更高的HSRs风险（HR 1.32）。

本文小结

此项纳入近4万名美国老年参与者（年龄≥65岁）的研究表明，与秋水仙碱相比，初次使用别嘌醇和非布司他均与HSRs风险增加显著相关，并且非布司他与别嘌醇具有类似的HSRs风险（严重程度未做比较）。此外，起始剂量（≥300mg/d）、糖尿病、女性是别嘌醇引发HSRs的危险因素。

虽然本项研究纳入的是老年美国人群，但对于我国的医护工作者来说同样具有参考意义，当医生处方别嘌醇时，会格外留意HSRs风险并做好相关医嘱，而本项研究告诉我们，对于初次使用非布司他的患者（尤其是老年患者），这种风险同样不容忽视，并且用药前30天这种风险可能最大。

参考资料：

[1]Singh JA,Cleveland JD.Hypersensitivity reactions with allopurinol and febuxostat: a study using the Medicare claims data[J].Ann Rheum Dis.2020.DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216917.

[2]非布司他说明书.

[3]别嘌醇说明书.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)