作者：叶亚琦，杨 凯，林尽染，综述，吴文育审校，复旦大学附属华山医院皮肤科 ，上海市静安区中心医院

雄激素性秃发（Androgenetic alopecia，AGA）是一 种雄激素依赖的遗传性疾病，发病率较高，在50岁以前有 50%成年男性发病，80岁以前有50%的成年女性发病[1]，严 重影响秃发患者的心理生理健康，并进一步影响了患者的 生活质量。雄激素性秃发传统的治疗方法包括口服激素调 节剂，外用药物和手术治疗。男性AGA患者最常用的口服药 物为非那雄胺。临床研究表明连续12月每日口服1mg非那 雄胺,65%男性AGA患者头发再生,但是非那雄胺有一定副作 用，包括勃起功能障碍，性欲下降和体毛增长[2]。米诺地 尔外用治疗男性型和女性型AGA可以减缓或阻止脱发，使用 12个月56%的患者脱发得到改善[3]。米诺地尔最常见的不良 反应是仅限于头皮上的刺激性和过敏性接触性皮炎。可供 选择的治疗方法还包括进行毛发移植手术,植发手术需要经过严格的术前筛查，同时需要对手术患者进行包括供区切 取毛囊单位量在内等多个方面进行详细评估[4]。传统的治 疗方法有一定副作用，患者依从性较差，而手术治疗受供 区局限，可能遗留瘢痕，且价格昂贵[4]。低能量激光治疗 技术（Low Level Laser Therapy，LLLT）是用于治疗AGA 的新型技术。2007年和2011年，低能量激光仪器HairMax 激光梳®分别被FDA批准作为男性型秃发和女性型秃发的安全 治疗。欧洲和日本2017版雄激素性秃发诊疗指南将低能量 激光治疗纳入AGA推荐治疗方法[5-6]。

1  LLLT的临床研究背景

低能量激光（Low level laser，LLL）是指一种低功 率密度或低能量辐射的激光，又被称为“冷激光”、“软激光”，对生物的作用被称为“光生物调节”[7]。与其他 类型激光不同，LLL通过诱导光在细胞内发生化学反应而 不产生热效应或造成不可逆转的损伤。低能量激光的促 毛发生长作用被发现于20世纪60年代。匈牙利医生Endre Mester在进行激光照射诱导小鼠癌变的实验中研究激光免 疫时，偶然发现接受低功率694nm红宝石激光照射后的剃毛 小鼠的毛发比未处理组的毛发生长更快[8]。 低能量激光大多数治疗波长范围为500～1 100nm，功率 密度范围为3～90mW/cm2，能量范围为1～10J/cm2。通常认 为LLLT采用波长范围650～900nm，功率密度为5mW的光源能 够有效治疗雄激素性秃发[9]，但缺乏确切的数据证实。Kim Tae-Hoon在Sprague-Dawley大鼠背部使用波长分别为632、 670、785和830nm的激光二极管研究了毛发生长的波长依赖 性效应。研究结果表明，830nm波长比其他波长更能明显地 刺激毛发生长[10]。Yanliang Xu等肯定了这一结论[11]，他们 根据含氧血红素和脱氧血红素电荷分布的计算结果，并基 于光受体分子中的电子激发理论和血红蛋白的吸收光谱， 发现波长范围内的低能级激光约为800～1 060nm可以促进 氧合血红蛋白中氧的释放，并改善毛细血管向周围组织的 氧供应。当波长较短时，血红素分子可从一个光子吸收更 多能量，水的吸收曲线在约830nm处具有最小值，光的能量 损失较小。因此，在刺激毛发生长的治疗中，与低于800nm 的其他波长相比，830nm的波长具有深远的影响[11]。但这 些基于理论和既往实验论文的结论仍需进一步详细的实验 证实。

2  LLLT的作用机制及动物实验

低能量激光能产生多种生物学效应，包括抑制炎症、 缓解疼痛、愈合伤口、消除肿胀、抵抗细菌、调节免疫以 及改善局部微循环[12]。目前低能量激光治疗的具体作用机 制尚不明确，存在以下几种假说。

2.1 调节毛发生长周期：有学者认为LLLT可以促使休止期 毛囊重新进入生长期，延长生长期持续时间，增加活跃 的生长期毛囊增殖速度，防止毛囊过早进入休止期[13]。 Shukla等研究了氦氖（He-Ne）激光（632nm，剂量为1J/cm2 和5J/cm2，24h间隔，5d）对睾酮处理和未处理的瑞士白化 病小鼠皮肤的毛囊生长周期的影响[14]。结果显示1J/cm2组 睾酮处理小鼠生长期毛囊数量显著增加，而5J/cm2组生长期 毛囊数量减少，休止期毛囊数量显着增加。这与LLLT的双 相效应是一致的，其中低剂量会产生生物刺激，而高照射剂 量可能会抑制[14-15]。Yi-Shuan Sheen等[16]研究了不同波长 LLL（3mW红光，630nm, 1J/cm2；2mW绿光，522nm, 1J/cm2； 2mW蓝光，463nm, 1J/cm2)照射3周对C57BL/6小鼠休止期毛 囊的影响。结果显示红光可以促使休止期毛囊更快地进入 生长期，并进一步研究了红光对外毛根鞘角质形成细胞和 真皮乳头细胞增殖的光生物学效应，发现红光通过这两种 细胞的细胞外信号调节激酶磷酸化以剂量依赖的方式刺激细胞增殖，并间接增强上皮-间充质相互作用促使休止期毛 囊转变为生长期[16]。进一步证实了LLLT对毛发生长周期的 调节作用。

2.2 影响细胞色素C氧化酶：通过对近红外光波长范围有 光生物学效应的作用光谱与线粒体内膜上的四个呼吸链 膜蛋白复合物相匹配发现，复合物IV（线粒体呼吸链的 第Ⅳ单元），也被称为细胞色素C氧化酶（cytochrome c oxidase，CCO），是细胞对LLL作用反应的关键发色团[17]。 CCO是大型跨膜蛋白复合物，有助于形成跨膜的质子电化学 势能差，从而产生ATP。线粒体NO合成酶可以产生一氧化氮 （NO），NO取代CCO中的氧气，抑制细胞呼吸，从而减少 ATP的产生。通过LLLT作用期间对细胞一氧化氮的释放观察 发现，LLLT通过两种途径影响一氧化氮释放：①CCO成为亚 硝酸盐还原酶；②光解离CCO中的一氧化氮[15]。同时LLLT增 加NO的生物利用度，舒张血管，增加组织细胞对氧气的利 用。LLLT对线粒体的影响可以调节活性氧以及诱导转录因 子如核因子κB和低氧诱导因子-1，这些转录因子会引起蛋 白质合成，从而引发下游的进一步效应，如细胞增殖和迁 移增加，细胞因子水平改变，生长因子和炎症介质水平改 变以及组织氧合增加[15]，从而增加新陈代谢和毛发生长。

2.3 调节炎症产生及免疫反应：LLLT可以调节炎症 过程和免疫反应，这也可能对毛发再生有影响[15]。 Wikramanayake等[13]对C3H/HeJ小鼠模型进行的研究支持这 一假设，其中用激光梳处理的小鼠炎性浸润减少。炎性浸 润影响多种细胞因子，如IFN-g，IL-1a和IL-1b，TNF-α， MHC和Fas-抗原以及巨噬细胞迁移抑制因子，这些细胞因子 均高度干扰毛发生长并且已被证实在AGA的发病机制中发 挥作用。此外，有实验表明LLLT可以降低炎症因子前列腺 素E2（PGE2）水平，升高抗炎细胞因子IL-10和TGF-β1的 水平，调控VEGF基因的表达，从而促进毛发生长[18-19]。Le Han等在相关研究中用不同强度的655nm红光+ 发光二极管 （LED）和21h7（一种β-连环蛋白抑制剂）以及两者结合 处理毛囊的体外培养物，进行免疫荧光染色以评估Wnt/β连环蛋白信号传导中的β-连环蛋白，GSK3β，p-GSK3β和 Lef1的表达，结果显示655nm红光+LED可以通过激活Wnt/ β-连环蛋白信号来促进毛发生长[20]。

3  LLLT的临床应用进展

3.1 单独治疗：Satino等[21]早在2003年就研究了LLLT治疗 AGA的效果。研究纳入7名女性和28名男性，使用HairMax 激光梳®655nm隔日治疗5～10min，持续6个月。这项研究 比较了头发强度和数量与每个患者的基线水平[21]。结果 显示头发总数有所改善，与基线相比增加了93.5%。头发 拉伸强度总体上比基线增加了78.9%，但该试验没有进行 随机化和控制，且样本量较小，缺乏对照[21]。2013年， Lanzafame等[22]报道的RCT研究纳入44名年龄18～48岁的 Norwood HamiltonⅡa～Ⅴ级男性。试验组每隔一天使用655nm Tophat头盔16周，对照组使用含有白炽灯的假装 置。主要终点是使用全局照相测量与基线相比的毛发数量 改变。结果显示试验组毛囊数量增加17.3 FUs/cm2，对照 组减少0.06FUs/cm2，试验组比对照组增加35%。本研究患 者数量适中，并得到很好的控制。它具有明显的数值，显 示头发数量的增加，并显示了毛发生长的总体改善[22]。 2014年，Lanzafame等[23]又纳入了47名年龄18～60岁的 LudwigⅠ～Ⅱ级女性型AGA进行RCT研究，试验组毛囊数 量增加35.2FUs/cm2，比对照组增加37%，并且没有发现不 良事件，证实了LLLT对于女性型AGA的疗效[23]。2014年， Jimenez等[24]报道了纳入128例MPHL和141例FPHL患者的多中 心RCT研究。患者随机分配到假装置或带有7、9或12个激光 束的HairMax激光梳®。研究终点是毛发密度（FUs/cm2）的 变化，结果所有LLLT处理组的毛发密度均有统计学显着改 善，且患者主体评价改善。研究中的不良事件包括皮肤干 燥、瘙痒及头皮压痛，并在局部温热感。本研究的优势在 于其样本量大，同时纳入男性和女性受试者入选，采用了 随机双盲，假装置设计，结合了客观和主观观测指标。 国内应用LLLT技术治疗雄激素性秃发经验较少，2016 年，林尽染等[25]报道了使用650nm激光生发帽治疗AGA的 38例患者（男15例，女23例），结果显示LLLT对于男性型 和女性型AGA都有一定疗效，且随着疗程的延长有效率逐 渐升高，6个月时有效率达79.3%，毛囊镜显示密度增加了 （17.1±11.2）FUs/cm2。该研究虽然随访时间较长，但是缺 乏随机化和控制。2018年，Mai-Yi Fan等[26]收录了100例AGA 患者进行了为期24周的随机、双盲、自身对照、假装置对照 试验，探讨LLLT治疗AGA的有效性和安全性，结果显示LLLT 组头皮的毛发覆盖率明显高于假装置组，毛发厚度、毛发数 量、毛发覆盖率和研究者对毛发再生的整体评估（IGA）也 有显著改善，未观察到严重不良反应。该研究是采用自身对 照的RCT研究，采用了较多评价指标，证据等级较高。

3.2 联合药物治疗：2014年，Munck等[27]报道了使用655nm HairMax Laser Comb®治疗32例AGA患者（男11例，女21 例）的回顾性观察研究，发现LLLT单独治疗或者联合非那 雄胺、米诺地尔治疗均可促进毛发生长。该研究缺乏对照 组，样本量很小，有选择偏倚，但本研究显示了LLLT可以 联合传统药物治疗。2017年，Esmat等[28]报道的RCT研究 采用iGrow®头盔比较了LLLT和米诺地尔单独和联合使用治 疗45例女性型AGA的效果。评估指标包括超声生物显微镜 （UBM）评估患者的毛发计数，临床评估，皮肤镜、毛囊 镜检查和患者满意度[28]。治疗4个月后，UBM显示LLLT组 和联合治疗组的毛发计数显着增加，联合治疗组毛囊在皮 肤中位置更深；皮肤镜检查显示各组患者头发直径差异均 较小；毛囊镜显示三组所有的毛发密度均有统计学显著增 加；根据研究者评估联合治疗组Ludwig分级显着改善，患 者满意度显著高于其他治疗组。米诺地尔组的副作用包括 头皮刺激和头发脱落增加。LLLT组报道罕见的头皮压痛和温热感，联合治疗组报道头皮刺激，压痛，温热感和头发 脱落的初始增加。这项研究值得注意的对比了单独使用米 诺地尔、LLLT或联合治疗的疗效，并采用了多种评估毛发 生长的方法，这些方法均显示LLLT和联合组的头发生长得 到改善。

4  低能量激光治疗的安全性与不良反应

低能量激光治疗自20世纪60年代发现具有促进毛发 生长作用以来，在临床上应用已超过50年，不良事件报 道非常低，无严重不良事件发生，可能出现的不良反应 为：头皮压痛、瘙痒、红斑、烧灼、刺痛、干燥、温热 感等[9，23]。使用LLLT联合米诺地尔治疗雄激素性秃发 时，有报道显示初始治疗时的毛发脱落增加，但较单独 使用米诺地尔组发生率低[28]。

5  小结与展望

综上，近年来相关的动物实验、临床研究文献及其结 果评估了LLLT治疗AGA的安全性及有效性，大部分的动物实 验及临床研究支持LLLT的促毛发生长作用，但其在毛发再 生中的生理学和作用机制需要更充分地研究。越来越多的 临床试验表明，低能量激光确实可以有效促进毛发生长， 增加毛发计数、毛囊密度，提高患者满意度，改善AGA患者 的外观。在样本量最大的RCT研究中，Jimenez等[24]测试了 HairMax 激光梳®不同激光束数量的设备，与假装置相比， 所有LLLT处理组包括男性和女性的毛发密度均有统计学显 着改善。另外，Munck等[27]和Esmat等[28]肯定了LLLT在辅助 或联合非那雄胺或米诺地尔时的治疗效果。此外，LLLT家 用设备安全易用，不会在头皮上留下任何残留物，提高患 者依从性，为那些口服及外用药物无效或者担忧药物使用 副作用的并且不想接受毛发移植的AGA患者提供了一个很 好的选择。然而，当前的临床研究中使用了各种不同的激 光仪器，功率密度、能量参数、使用时间和治疗频率也不 尽相同，大部分采用波长范围为630～670nm，而Kim TaeHoon等[10]和Yanliang Xu等[11]认为830nm波长的低能量激光 对毛发生长的刺激作用最好，Barikbin等[29]2017年探讨了 一种含808nm红外激光的新型激光仪器，认为联合808nm红 外激光AGA的疗效更佳，这使得评价不同仪器难以标准化， 所以仍需要对LLLT进行更多的研究，确定作为治疗雄激素 性秃发的最佳波长和功率。此外，毛发数量和密度测量没 有黄金标准，因此，在研究中采用了各式各样的方法和仪 器。未来的研究需要采用更加标准化的主观和客观评价指 标和测量方法，这有益于评估LLLT仪器和不同治疗方案的 有效性。

参考文献略。

来源：叶亚琦，杨 凯，林尽染，综述，吴文育审校，低能量激光治疗雄激素性秃发的作用机制及研究进展[J]，中国美容医学，2019，28（8）：151-153.

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