作者：宁波大学医学院附属医院（胡巧霞）；浙江大学医学院附属第二医院（张宝荣）
随着人口老龄化，
重复经颅磁刺激（rTMS）具有无创、安全性好、操作简单等特点，已被广泛应用于PD的治疗。目前对治疗起决定作用的参数国际上仍存在较大的争议，甚至有些研究结果互相矛盾。本文就rTMS治疗PD的研究做一综述。
1.rTMS的分类和原理
1.1分类
根据频率不同，rTMS可以分为低频和高频。低频rTMS：通过一组≤1Hz的低频率的多序列脉冲作用于大脑皮质神经元，在脑深部产生感应电流，以降低皮质局部或远处的神经元兴奋性，是一种抑制性刺激模式。高频rTMS：通过一组≥5Hz的高频率的多序列脉冲作用于大脑皮质神经元，在脑深部产生感应电流，以提高皮质局部或远处的神经元兴奋性，是一种兴奋性刺激模式。爆发式电刺激（TBS）是一种新型模式化的rTMS，基础模式包含每0.2s发放1次，基础为5Hz，其中3次为50Hz爆发式刺激串。按照治疗过程中间隔时间的不同分为间歇性TBS（iTBS）和连续性TBS（cTBS）。
iTBS每10秒发放20个循环的持续2s的刺激串，中间有间歇；而cTBS则在20或40s内持续发放100或200个刺激串，中间无间歇。cTBS可以降低运动皮层兴奋性并能小幅减少皮层内易化，和低频rTMS一样，属于抑制性刺激模式；iTBS可以提高运动皮层兴奋性，和高频rTMS一样，属于兴奋性刺激模式。
1.2原理
TMS原理：TMS带电线圈置于头顶颅骨，垂直于电流方向就会产生磁场，根据法拉第定律，电导率低的骨骼和肌肉几乎不受损，而电导率高的神经组织则产生继发电流，大脑皮层神经元被去极化，影响大脑皮层神经元而继发大脑精神活动和皮层兴奋性的改变，同时，多种神经递质和基因水平也受到影响。
TBS原理：TBS是通过在一组大容量高压的电容上进行充电使电子开关向磁场刺激线圈放电，线圈在电流的作用下产生的脉冲磁场瞬间达到1～2T，而放电过程在0.2ms内完成，几千安培脉冲电流形成的强大的瞬变磁场能够毫无损耗地穿过PD患者颅骨，穿过颅骨后瞬变磁场在线圈作用下产生反向感应电流，从而刺激机体的大脑皮质，并导致大脑神经细胞发生电生理反应。
2.rTMS治疗PD
2.1低频rTMS
PD患者的皮层兴奋性增高，应用低频rTMS可降低皮层兴奋性而改善症状。Meta分析表明，rTMS可以改善PD患者的运动功能。国内研究也发现，低频rTMS可使86%的PD患者自觉症状显著好转，治疗后中枢皮层静息期明显延长，并且抑郁得到改善。不仅震颤、强直及少动等运动症状可通过低频rTMS治疗得到有效缓解，非运动症状如抑郁也能得到明显改善。
以往多项研究提示，低频rTMS可增强皮层内抑制而延长中枢皮层静息期，减少异常神经冲动的发放。有学者应用1Hz的刺激频率、分别使用15%、25%、35%输出强度作用于PD患者，结果显示25%和35%的PD患者症状较15%PD患者显著改善，而且疗效能够持续将近3个月。王丽敏等发现，低频rTMS对不同亚型PD患者运动症状的疗效有所差异，应根据运动症状类型选择合适的治疗频率。
2.2高频rTMS
高频rTMS能改善PD患者的临床症状和UPDRS运动部分评分，而且疗效有一定的持续性。Pascual等第1个在PD患者中应用5Hz的高频rTMS刺激M1区，结果表明高频rTMS刺激大脑皮层可改善PD患者的运动症状。Siebner等应用5Hz的rTMS对10个未服药的PD患者症状较重上肢对侧M1区进行治疗，以额叶中部假刺激组为对照，M1区真刺激1h后UPDRS总分降低。Lefaucheur等应用10Hz高频rTMS对12个药物关期PD患者的左侧运动皮层进行刺激，结果被刺激对侧上肢的强直和运动迟缓得到改善。
Khedr等把55例PD患者分成4组：第一、二组为应用25Hz的rTMS刺激双侧上肢和下肢的运动皮层；第三组为应用10Hz的rTMS刺激；第四组为刺激枕叶对照组。结果显示25Hz的两组运动功能改善最多，10Hz组次之，最后为枕叶对照组，并且效果可持续1个月。非运动症状的存在也使PD患者的生活质量明显下降，近年来对PD非运动症状的研究也日益增多。国内研究发现，高频rTMS治疗可明显改善PD合并抑郁患者的认知功能。
2.3TBS
TBS是一种具有高频和低强度刺激的rTMS最新型刺激模式，按照刺激是否存在间歇而分为iTBS和cTBS。iTBS能提高皮层兴奋性但对皮层内易化无明显作用，而cTBS可降低皮层兴奋性且对皮层内抑制有轻微作用。Eggers等和Suppa等先证实cTBS和iTBS对PD患者的反应性下降，在从未服用治疗药物的PD患者身上却并未能发现这种现象。
Suppa等发现，左旋多巴对PD患者iTBS治疗的可塑性改变没有作用。Kishore等也发现初治PD患者美多巴冲击治疗对iTBS治疗的可塑性改变没有作用。但Huang等发现在长期接受抗帕金森药物治疗且没有多巴诱发的肌张力障碍的PD患者，如果只服用半量平时的左旋多巴剂量，则TBS治疗无反应；但如果全量服用平时左旋多巴剂量，则TBS治疗的反应性保留。Huang等应用了一种不常用的TBS模式（cTBS模式并且肌肉收缩1min），另外研究还发现有多巴诱发的肌张力障碍的PD患者中，在半量服用平时左旋多巴剂量时，TBS治疗有反应。
Kishore等也发现长期接受药物治疗的PD患者，TBS治疗的反应性与PD的临床特点相关，左旋多巴药物治疗效果稳定的PD患者对TBS治疗有反应，有症状波动但无肌张力障碍并发症的PD患者，只对iTBS治疗有反应而对cTBS治疗无反应，有症状波动合并肌张力障碍并发症的PD患者则对TBS治疗无反应。目前仅有极少数研究涉及TBS模式对PD患者的治疗作用，对运动症状或非运动症状的治疗作用仍没有强有力的循证医学证据，刺激部位、刺激频率及时间等参数也尚不统一。
最近一项研究提示关期组真刺激后UPDRS运动部分评分和普渡钉板试验有改善，但皮层兴奋性却未发生明显变化。Benninger等发现，iTBS治疗只对精神状态有改善作用而对运动症状和皮层兴奋性无改变，整个实验过程未发生明显不良事件。有研究者用cTBS刺激小脑可降低PD患者和健康人的M1区皮层兴奋性，但不能改变静止性震颤的严重程度。
3.rTMS的治疗机制
3.1改变机体某些基因的表达
低频rTMS能改善PD大鼠的病态行为，其机制可能与减少c-Fos表达有关。
3.2影响机体神经营养因子的分泌
rTMS可能通过调节机体神经营养因子的释放而达到治疗PD症状的作用。rTMS能够增加机体脑内源性生长因子mRNA在顶叶、海马、梨状区皮质的表达量，当对PD大鼠进行低频rTMS治疗后海马区能够见到苔状纤维芽生。另有研究发现，rTMS可对机体进行树突重塑从而导致神经递质传递发生变化。有学者通过TMS刺激大鼠运动中枢可以定向促进周围神经生长，这可能与调节促进神经生长的细胞因子和/或其他生化物质的释放有关。
3.3影响纹状体通路
rTMS治疗可以影响健康人群、大鼠和猴子模型的多巴胺代谢通路，为rTMS治疗PD的可能机制之一。黑质多巴胺能神经元通过黑质-纹状体通路将多巴胺输送到纹状体，参与基底节的运动调节。由于PD患者的黑质多巴胺能神经元显著变形丢失，黑质-纹状体多巴胺能通路变性，纹状体多巴胺递质浓度显著降低，PD患者出现临床症状时纹状体多巴胺浓度降低80%以上，所以通过调节黑质纹状体系统多巴胺及其代谢产物可以治疗PD的临床症状和体征。同时，多巴胺与运动、学习及情感有关，人类如何控制其释放目前还不十分清楚。
Strafella等发现，rTMS刺激可以增加正常健康人群的多巴胺释放量。国外一项研究发现，rTMS治疗后背侧海马、背侧纹状体及壳核中的细胞外多巴胺浓度升高，证实了应用rTMS刺激额叶皮层可以调节大鼠纹状体系统的多巴胺释放。Ohnishi等应用5Hz的rTMS刺激8只猴子的M1区发现，右侧壳核中多巴胺浓度升高。
3.4影响大脑皮质兴奋性及皮质纹状体突触重塑
PD患者外侧运动前区和顶叶的功能活动增加，皮层兴奋性增高，而辅助运动区却活动下降，这些大脑皮层的神经可塑性和适应性也随之改变，并且导致PD患者出现皮质-基底节-丘脑通路的缺陷。高频rTMS或iTBS能够增加PD患者皮质机能减退区的兴奋性和活性，而低频rTMS和cTBS能够减低PD患者皮质机能增高区的兴奋性和活性，从而改善PD患者相应的临床功能。突触可塑性分为长时程增强和长时程抑制。
Siebner等发现存在突触后活动延缓减少的脑区（活性水平减少）会下调阈值，倾向于长时程增强；反之，存在突触后延缓增强的脑区（活性水平增加）会上调阈值，倾向于长时程抑制。突触可塑性可以被皮层脊髓兴奋性灵活调整，而皮层脊髓兴奋性又取决于大脑的活动状态；所以对于高低频rTMS的选择有时取决于刺激时大脑的活动状态（脑的活跃程度和各脑间联络状态）。
Sherota等应用高频和低频rTMS刺激PD患者的辅助运动区，发现只有抑制性模式刺激SMA区使其皮层兴奋性下降才能起到治疗作用。PD大鼠纹状体突触结合蛋白SytⅡ、SytⅣ、SytⅦ的mRNA表达降低，给予左旋多巴后，这些蛋白表达增加，表达高峰出现在给药后2h，表明这些蛋白的表达受多巴胺控制，与多巴胺能神经通路突触重塑密切相关。
来源：胡巧霞,张宝荣.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
