作者:庞娅,方维东,重庆医科大学附属第一医院
近年来,特发性震颤药物治疗效果始终未能达到有效控制病情进展之目的,因此外科手术作为替代治疗方法即成为药物治疗无效患者的重要选择。磁共振引导下聚焦超声(MRgFUS)技术是一种将MRI与高强度聚焦超声(HIFU)相结合的新型无创性外科治疗方法,目前普遍用于
对HIFU技术的研究始于20世纪40年代,主要用于生物组织消融;至50年代始开展损伤哺乳动物(如猴、猫等)神经组织致疼痛、精神疾病,以及基底节相关疾病的动物模型研究,从而开启了该项外科技术在中枢神经系统疾病中的应用,并于50年代末首次应用于临床,即采用苍白球消融术治疗
21世纪初,Vykhodtseva等首次在磁共振测温技术(MR thermometry)的监测下通过HIFU技术达到家兔脑组织损伤阈值温度,从而观察细胞凋亡过程。随着该项外科技术日臻成熟、安全性提高,至21世纪正式应用于临床。2013年,美国弗吉尼亚大学的Elias等采用MRgFUS技术治疗15例特发性震颤患者,取得显著的疗效。此后,即于全球范围开始广泛开展MRgFUS治疗特发性震颤的临床研究,并获得良好的治疗效果。
2016年,美国食品与药品管理局正式批准该项技术用于治疗特发性震颤。HIFU具有多种生物组织效应,以热效应和机械效应常用,其对生物组织的影响取决于声波强度、频率、组织在声波中的暴露时间或剂量。HIFU可对组织产生消融作用,不同频率声波的消融机制不同(如温度和超声空化的消融机制不同),治疗特发性震颤通常采用中等频率(650kHz)的HIFU,该频率所产生的热效应可使病灶组织消融,于短时间内使生物组织吸收声波,分子振动摩擦产热,使局部组织产生较高热量,导致蛋白质凝固,当温度达到56℃以上并维持2秒即可使组织细胞发生不可逆性坏死。
颅骨密度比是颅骨骨髓与骨皮质平均CT值的比值,可以反映颅骨密度的均一性,颅骨体积和颅骨密度比与治疗靶点最高温度之间具有显著关联性;而治疗靶点最高温度与颅骨体积呈负相关、与颅骨密度比呈正相关,术前CT计算颅骨密度比>0.40提示手术成功率较高。
MRI在HIFU治疗特发性震颤的过程中承担术区定位(术前和术中靶点定位)、温度监测(术中实时监测靶点温度)、术后评价(术区影像学变化)等功能。已知震颤性疾病均与小脑-丘脑-皮质运动环路功能异常有关,基于fMRI或
基于上述原因,MRgFUS治疗特发性震颤的靶点以单侧(优势手对侧)丘脑腹中间核为首选。对丘脑腹中间核的定位主要参照脑解剖图谱,即前后联合平面距中线14~15mm和后联合前6~7mm处;术中在选择消融温度之前应先以阈下温度(<45℃)刺激靶点,进一步准确定位、观察临床症状缓解程度和不良反应。
2013年,Elias等首次开展开放性无对照临床研究,对MRgFUS治疗特发性震颤的疗效进行评价,15例难治性特发性震颤患者的毁损靶点均选择优势手对侧丘脑腹中间核,术后随访12个月,以临床震颤评分(CRST)和特发性震颤生活质量评分(QUEST)评价症状改善程度及生活质量,结果显示,所有患者临床症状与体征明显改善,CRST总评分从入院时的(54.9±14.4)分降至(24.3±14.8)分,CRST量表A部分(震颤)之手震颤评分从入院时的(20.4±5.2)分降至(5.2±3.5)分、C部分(残疾程度)评分从入院时(18.2±4.1)分降至(2.8±3.4)分,改善率分别为56%、75%和85%(均P=0.001);QUEST评分从入院时的37%降至11%(P=0.001)。
2016年,Elias等继续扩大样本量并对MRgFUS疗效进行随机对照临床试验,纳入76例特发性震颤患者,随机分为单侧MRgFUS组(57例)和假手术组(19例),分别于入院时及术后1、3、6和12个月进行CRST和QUEST评分。结果显示,术后3个月时单侧MRgFUS组患者CRST评分A部分之手震颤评分改善率(47.0%对0.1%,P=0.000)和C部分评分改善率(62%对3%,P=0.000)均高于假手术组,QUEST评分改善率亦优于假手术组(46%对3%,P=0.000),进一步证实MRgFUS不仅可以缓解特发性震颤患者临床症状,而且可以改善其生活质量。
此后,Chang等选择单侧丘脑腹中间核作为MRgFUS毁损靶点,共治疗76例特发性震颤患者,以CRST评分作为疗效评价标准,最终67例完成为期2年的随访;与入院时相比,CRST评分A部分之手震颤评分于术后6、12和24个月时分别降低55%、53%和56%,术后6个月时CRST评分C部分评分降低64%,并维持至术后12或24个月。最近发表的一项Meta分析对1950年1月至2017年8月MRgFUS治疗特发性震颤的临床研究进行总结,根据纳入标准(特发性震颤诊断标准、震颤类型、病程、是否为药物难治性、CRST评分等)最终纳入9项临床研究共计160例患者,结果显示,CRST总评分、A部分和C部分评分,以及QUEST评分改善率分别为62.2%、62.4%、69.1%、46.5%,并发症发生率在可接受范围内。
Gallay等对21例特发性震颤患者单侧或双侧丘脑底后部区域的MRgFUS疗效进行观察,术后12个月时特发性震颤评价量表(ETRS)总评分从入院时的(57.6±13.2)分降至(25.8±17.6)分,相关分析显示术前震颤程度越轻即ETRS评分越低、术后治疗效果越佳(P<0.01)。头晕是MRgFUS最为常见的术中不良反应,发生率约为45.5%,其次为恶心呕吐26.85%,可能与磁场暴露有关;而感觉异常和步态不稳则为常见术后不良反应。
Elias等认为,MRgFUS不良反应主要是由于术中丘脑损伤、立体定位头架佩戴、超声波和磁场刺激等所致,绝大多数患者表现为短暂性不适感,其中丘脑损伤相关不良反应较为常见,如面部或手指感觉异常(随访12个月时为4/9例),推测可能与手术损伤丘脑腹中间核邻近感觉核团和腹后外侧核有关。根据Elias等的统计,MRgFUS术后感觉异常和步态不稳发生率分别为37.50%(21/56)和35.71%(20/56),随访至12个月时,仍有14.29%(8/56)和8.93%(5/56)患者上述并发症依然存在。
Lipsman等报告4例特发性震颤患者的MRgFUS并发症,其中1例感觉异常持续至术后3个月,另1例术后1周时发生深静脉血栓,但与手术操作无直接关系。MRgFUS是一种非侵入性治疗方法,与有创的脑深部电刺激术、射频消融术等需要开颅植入电极的外科手术相比,无颅内出血或颅内感染风险,亦无需定期维护植入硬件。
MRgFUS能够实现术中实时定位靶点和温度监测,可以通过阈下温度刺激确认治疗靶点,从而避免术中无法通过神经电生理学确认治疗靶点、射线损伤区域相对不可控,以及术中和术后短期内无法精确定位毁损组织范围的缺陷,其手术效果明显优于伽马刀丘脑毁损术。MRgFUS的另一大优势为术后震颤症状即刻缓解,而伽马刀丘脑毁损术从射线照射靶点到组织毁损需要一定时间,一般至术后3~6个月方显疗效。
对射频消融术(17例)、脑深部电刺激术(19例)和MRgFUS(23例)治疗特发性震颤(靶点均为丘脑腹中间核)的有效性和安全性进行比较,术后1个月时3种治疗方法的治疗有效率分别为17/17、17/19、91.30%(21/23),术后12个月时分别为12/17、16/19、78.26%(18/23),3组疗效比较差异无统计学意义;术后1个月时3种治疗方法并发症发生率分别为10/17、1/19和13.04%(3/23),术后12个月时分别为2/17、4/19和4.35%(1/23),以MRgFUS并发症发生率最低,其手术安全性优于射频消融术和脑深部电刺激术。
一项针对射频消融术、伽马刀丘脑毁损术和MRgFUS治疗震颤[包括帕金森病、特发性震颤、
此外,Ravikumar等的研究表明,将治疗效果(CRST评分C部分及QUEST评分)与手术所需经济成本(美元)相比较,MRgFUS较伽马刀丘脑毁损术及脑深部电刺激术具有更高的性价比。然而,MRgFUS治疗特发性震颤尚缺乏长期(>2年)随访研究,其远期疗效和不良反应尚待进一步观察。由于常规MRI无法显示丘脑腹中间核,故术前精准定位是MRgFUS的发展方向之一,扩散张量成像(DTI)有助于更好地定位靶点和评价疗效。
Chazen等根据齿状核-红核-丘脑纤维束(DRTT)通过丘脑腹中间核连接对侧小脑和大脑皮质的原理,采用DTI技术观察手术前后该纤维束的变化,发现术后无法追踪到术侧齿状核-红核-丘脑纤维束,证实丘脑腹中间核MRgFUS治疗成功。超声波剂量对MRgFUS的疗效和不良反应具有一定影响,因此,消融所需要的超声剂量和治疗程度尚待更为客观的评价方法。基于fMRI的初步研究显示,MRgFUS毁损丘脑腹中间核可有效降低特发性震颤患者运动皮质的过度活动并使之正常化,可以改变运动网络功能连接,未来有望术中应用fMRI实时监测丘脑腹中间核功能的改变,以提高治疗精准性、降低不良反应发生率。
综上所述,MRgFUS具有无创性、无电离辐射等优点,可于术中实时监测治疗靶点温度和形态,疗效确切,无严重不良反应,是药物难治性特发性震颤患者的良好替代外科治疗方法。未来可采用DTI和fMRI技术使其治疗更加精确化,并逐渐成熟。
来源:庞娅,方维东.磁共振引导下聚焦超声治疗特发性震颤进展[J].中国现代神经疾病杂志,2019,19(03):211-215.
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