作者：寸红丽，李振辉，王关顺，云南省肿瘤医院昆明医科大学第三附属医院放射科

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是发生在胃肠道的一类成分复杂的间叶源性肿瘤，是起源于胃肠道间质干细胞—卡哈尔细胞（interstitial cells of cajal，ICC）及其干细胞的肿瘤，具有多向分化的潜能，免疫组织化学阳性表达CD117、CD34和DOG1，分子遗传学中可检测到KIT及PDGFRA突变。GIST的最主要的治疗方式是手术治疗，但是常规术后出现转移或复发的患者几率高达85%，需要继续行靶向治疗，但部分转移和复发的GIST对靶向治疗反应一般。因此，对部分转移和复发的GIST靶向治疗疗效评价显得尤为重要。而影像学在靶向治疗疗效评价中发挥着特别重要的作用。目前，关于GIST的靶向治疗疗效评价的影像学研究取得了一定进展。

1.靶向治疗

1.1分子靶向治疗的机制

GIST发病的主要是因为KIT的激活，因此手术和抑制KIT是主要的治疗方式。自1992年以来腹腔镜就开始应用于GIST的切除，但是术后有高达85%的患者会出现转移和复发，需要继续行靶向治疗。因此，分子靶向治疗对GIST，尤其是对于转移和复发的GIST，显得尤为重要。分子靶向治疗（MTT）也就是TKI通过靶向作用于PDGFR及KIT，从而起到抑制间质瘤生长的小分子化合物的作用，临床上主要是用于不可手术或者是术后复发的GIST患者。

MTT主要是在分子水平上逆转或阻断肿瘤的进展，从而达到促进肿瘤细胞凋亡的特异性治疗的效果，MTT主要对肿瘤细胞的受体、调控分子以及关键基因等生物靶点起作用，从而干预和阻断肿瘤细胞的增殖。MTT药物属于细胞稳定药，与传统的细胞毒性药物不同之处，MTT药物的目的是把肿瘤细胞内或者是肿瘤细胞膜上的高表达或者特异性表达的大分子物质作为靶点，MTT药物对正常细胞的影响特别小，但是却可以阻止肿瘤细胞的转移、生长，甚至可以诱导其凋亡，而并不是以杀伤肿瘤细胞作为目的。

1.2分子靶向治疗药物

目前临床上主要用甲磺酸伊马替尼（IM）和苹果酸舒尼替尼（SU），用于治疗GIST的TKI。IM是肿瘤治疗史上第一个属于分子靶向治疗领域的信号传导抑制剂。IM能够阻断PDGFR和c-kit。c-kit蛋白在信号的转导中能够诱导相应的细胞存活、迁徙、增殖、分化和凋亡等。PDGFR分布于间叶细胞，其在创伤修复、炎症反应以及在血管生成中也起重要作用。

外科手术适用于IM治疗后局部肿瘤进展或者局部进展期和之前没有办法手术切除病灶，在术前IM治疗后获得很好的疗效之后。IM停药后可以马上手术，患者术后恢复口服药后可以立即重新服用IM。对于kit基因9号外显子突变和WT-GIST，尤其是对于PDGFRA基因18号外显子的D842V突变的患者，可以考虑直接使用SU二线治疗。SU是一个多靶点TKI，被证实在IM耐药的GIST可获得客观缓解率并控制疾病进展，除了能抑制c-kit和PDGFR外，还可以阻断VEGFR、FLT3、CSF-1R和RET等靶点。

人工合成的二代BCRABL酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼（NL），其作用机制和IM相同，抑制KIT的效能也大致相同，但其也有其自身的优势，就是对某些IM耐药GIST细胞系（GIST430和GIST48）的细胞增殖也有抑制作用，并且在GIST细胞系中的浓度高于IM7～10倍。索拉菲尼、达沙替尼和帕唑帕尼均显示对IM和SU难治性GIST患者具有治疗活性。

2.疗效评价

2.1CT评价

CT的组织对比性比较好，同时其空间和密度分辨力也比较高；特别是在对比剂使用之后，可以对胃肠道的结构和肿瘤的大小、形态、密度、边缘以及浸润情况等清晰的显示。所以我们可以通过测量和分析肿瘤的大小以及CT值的变化来评价肿瘤的靶向治疗效果。一般情况下会认为，治疗以后复查经测量肿瘤的大小未见明显增大，肿瘤的CT值减低或者是出现液化和囊变，或肿瘤边缘逐渐变清晰，均可说明治疗是有疗效的。CT对GIST的靶向治疗疗效评价标准有两种，RECIST（实体肿瘤疗效评价）标准为第1种标准，具体分为：1）完全缓解（CR），目标肿瘤完全消失并且没有新病灶的出现，以及所有淋巴结短径均＜1 cm；2）部分缓解（PR），经过CT测量肿瘤最大径之和减小＜30%；3）疾病稳定（SD），肿瘤的最大径增大没有达到PD或者缩小没有达到PR；4）肿瘤进展（PD），经过CT测量肿瘤最大径之和增加≥20%，或者肿瘤单一径线增加≥0.5 cm，或者是有新出现的病灶，并且之前没有CR、PR或者PD的证据。

2007年以前，GIST疗效评价的标准一直是RECIST，但随着临床研究的深入，RECIST标准用于GIST疗效评价时被发现还存在许多的不足。因此，有学者提出了新的标准，即Choi标准。具体可分为：1）完全缓解（CR），所有肿瘤都消失，没有出现任何新的肿瘤病灶；2）部分缓解（PR），经过CT测量肿瘤的大小缩小≥10%或者肿瘤的CT值减低15%，并且没有新的病灶的出现；3）疾病稳定（SD），肿瘤最大径增大没有达到PD或者缩小没有达到PR的标准；4）肿瘤进展（PD），经过CT测量肿瘤的最大径之和增加≥20%，并且密度的改变没有达到PR的标准，肿瘤内出现新的结节或者是已经存在的肿瘤结节的体积较前增大。

2.2MRI评价

MRI是通过信号的改变来反应病灶成分的变化，其对坏死和囊变等成分的检出要优于CT。MRI检查中的T2WI序列用于评价经过IM治疗后GIST的疗效时，在T2WI序列上信号明显升高则说明在经过治疗2个月后是有效的，否则则说明肿瘤治疗是无效的。DWI序列也逐渐被应用于GIST疗效的评估，恶性肿瘤在MRI检查的DWI序列上会出现比较高的信号，是因为肿瘤细胞密度较高，从而使肿瘤细胞水分子布朗运动受限制。表观扩散系数可以量化组织弥散程度而与T2WI上的信号强度形成关联，从而可以进行肿瘤的疗效评价。

TKI靶向治疗以后肿瘤的细胞数目减少由此而导致肿瘤细胞密度的减低，表现为治疗后病灶ADC值升高。因此可以通过DWI序列评价GIST患者使用TKI治疗后的疗效。但是对于DWI评价GIST靶向治疗疗效反应，现在为止全球范围内还没有量化标准得到广泛的认可，其与真实疗效有关联的DWI的临界值也还没有得到统一，有待我们进一步研究。动态增强磁共振（DCE-MRI）是通过对肿瘤区域进行重复扫描，在没有注入对比剂前先进行一期扫描，然后静脉团注MRI对比剂以后再进行扫描，得到一系列的高时间分辨率的图像。

2.3PET-CT评价

PET-CT是利用肿瘤对18F-FDG摄取程度的改变来间接反映肿瘤细胞的代谢情况的，其在肿瘤大小发生改变之前就发生了改变，对于早期预测靶向治疗的疗效评价有特别好的价值。TKI方案治疗24h后就可以观察到18F-FDG摄取率的下降。PET-CT与CT、MRI相比，PET-CT优势在于治疗早期灵敏度高，主要用于肿瘤的的分期。但PET-CT因为价格昂贵，不适合临床在短期内反复使用，仅仅适用于部分对CT或MRI检查结果产生疑问，并且有条件的患者使用。

3.结语

只有准确、及时地评价GIST靶向治疗疗效才能够在早期就发现对IM原发性耐药的患者，并且还可以及早地发现因为IM治疗不当而导致的病情迅速进展的患者，有助于临床及时的调整治疗方案。不同影像学评价GIST靶向治疗疗效各有优缺点。因此，临床诊疗中应对不同的检查方法进行相互结合、取长补短，从而进一步提高对GIST靶向治疗疗效评价的准确性。

目前，基于CT图像的Choi标准是GIST靶向治疗疗效评价使用最普遍的标准，但还存在一些局限性。因此，对于GIST靶向治疗疗效评价还需要探索一些影像新技术的价值，如DCE-MRI、PET-MRI、能量CT及影像组学等，比如，能谱CT成像能获得常规混合能量影像以外的物质分离和单能量影像，转变了从单参数成像到多参数成像的诊断模式。对于不同病理分级的同一肿瘤以及同一个器官不同组织起源的肿瘤，根据肿瘤的大小、形态、密度、强化方式、边界以及CT能谱成像等进行综合分析，有助于分级诊断以及诊断肿瘤性质等的规律性特征，有待今后的进一步研究。

来源：寸红丽,李振辉,王关顺.胃肠道间质瘤靶向治疗疗效评价的影像学进展[J].医学影像学杂志,2018,28(09):1567-1569.

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