作者：许俊堂 北京大学人民医院

华法林是临床常用的口服抗血栓药物，属于维生素K拮抗剂（vitamin Kantagonist，VKA）类。本期“华法林之旅”将为大家讲解有关华法林不良反应的一些知识以及病例分享。

华法林导致的出血

华法林的主要副作用是出血，年发生率1%～3%，最严重和致命的是颅内出血，年发生率约为0.5%，与服用阿司匹林相当。

1．出血部位

任何部位都可能出血，常见出血包括：皮肤淤青或皮下血肿，尤其在磕碰和压迫之后；鼻出血或称鼻衄；口腔牙龈出血，尤其刷牙后；呼吸道出血，包括咳血或者痰中带血；胃肠道出血，包括便潜血阳性、呕血和便血；痔疮出血；泌尿道出血，包括镜下或者肉眼血尿；球结膜下出血；月经出血增加；腹膜后或者其他内脏出血等。服华法林患者外伤和手术后出血增加。大出血（如消化道或者腹膜后）可以导致出血性休克和严重贫血。

现实中一些轻微出血，如皮肤瘀斑、刷牙出血等，在使用华法林的患者比阿司匹林更多见，只要INR合适一般不影响用药，但建议找医生就诊，并加强观察和监测INR。球结膜下出血的样子就像结膜炎，许多误称为“眼底出血”，这种情况比较多见，与高血压或者INR超标关系也不明确，只有INR合适，不影响华法林用药，不会影响视力。

2．病例分享

我的一名女性患者，在服用华法林后发生卵巢黄素肿破裂出血，当时查INR并未超标。一位口服华法林的老先生摔伤后出现肌肉内血肿。我个人碰到两例因为脑出血导致死亡的病例，一个老太太是因为认知障碍华法林吃多了，另外一个是因为药物调整不当，同时患者未及时就诊监测INR和调整剂量所致。还记得一个女性病人反复肉眼血尿，最后经膀胱镜检查证实有膀胱息肉。一个80多岁老先生口服华法林指标控制一直不错，突然因为黑便、无力、头晕住进我院急诊室，当即发现为消化道大出血，后检查证实老先生得了胃癌。

3．华法林出血有哪些相关危险因素

理论上如果不存在血管病变或者病灶，单纯INR升高不会导致出血，但实际情况是华法林引起的出血与INR的高低有相关性，INR在4.5以上出血风险明显增加。在INR控制良好（2.0-3.0）的情况下，口服华法林引起的出血合并症主要与手术、创伤以及局部损伤（如溃疡病）有关。如在INR小于3.0时发生出血，应寻找相关危险因素，如血尿应筛查有无泌尿系炎症、感染、结石、肿瘤、息肉等。

导致出血的其他危险因素包括疾病方面的因素，如高龄、患病或者营养状况不佳、高血压控制不好、既往脑卒中病史、肝肾功能不全、贫血、既往消化道出血或者消化系统疾病病史、视力不好或者容易跌倒的病人；饮酒、INR波动过大、同时口服非甾体抗炎药如阿司匹林等。另外，用药依从性不好，如不按要求就诊和监测，随意自行调整药物剂量等，是导致效果不好和出血主要的危险因素。

4．如何预防出血事件？

➤仔细询问病史，全面查体和进行相应的物理检查与实验室检查，寻找和处理可引起出血的潜在高危因素。

➤按要求监测INR，根据INR调整用药剂量。

➤加强对医务人员用药和监测知识的培训，加强医护人员的责任心并提高服务水平，登记和定期随访每一个服药者，抗栓治疗最好在抗栓专业门诊，由专业医生统一治疗、管理和随访患者。

➤最好能为患者提供有关用药和监测的手册，提供出血等不良反应的初步处理建议。

➤加强对患者及其家属的宣传教育，提高患者用药的依从性，避免药物的错服、误服和漏服。

➤详细告知患者用药的注意事项，在饮食或环境发生明显变化、生病（如腹泻）、服用或停用某种药物、旅行、出现意外伤害等情况下，应及时通知或咨询负责医生，并遵医嘱及时就诊。

➤教育患者在日常生活中注意避免外伤和其它引起出血的因素，如剃须引起皮肤切口等。

➤如出现严重出血并发症或者出血不易停止，应及时与自己的医生联系或者及时到医院就诊。

皮肤坏死

华发林诱发的皮肤坏死是一种少见但较为严重的并发症，发生率约为0.01%～0.1%，具体机制尚不完全清楚，以下几种情况与华法林诱发的皮肤坏死有关：

1．初始剂量过大（如5-10 mg）

华法林同时抑制凝血因子（II、VII、IX、X）和抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S）的活化。由于蛋白C和蛋白S半衰期明显短于II因子（凝血酶原），在华法林初期，抗凝蛋白下降速度明显快于凝血蛋白（尤其II因子），而且剂量越大，蛋白C和蛋白S下降越快、越显著，因此会导致血液高凝状态，形成皮肤血管血栓，导致皮肤坏死，严重还可以导致大血管内血栓形成和发生肢体坏疽。需要抗凝一段时间（4-7天），II因子水平明显下降后，华法林才能起到真正的抗血栓形成作用。

2．抗凝蛋白缺乏

先天性或者获得性的蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏。抗磷脂综合征患者也容易发生皮肤坏死。

3．肝素诱导的血小板减少症

肝素诱导血小板减少症的治疗首先应停用肝素类药物，并以非肝素类药物替代抗凝。如果不伴血栓形成抗凝1个月，如果伴血栓形成，应至少抗凝3个月。初始抗凝不要使用华法林，有导致皮肤坏死的可能性，等血小板计数恢复正常（≥150×109/L）以后再过渡到华法林抗凝。

Tips：

皮肤坏死多发生在用华法林后的3-10天，也有延迟出现的报道。多发生于富含脂肪的皮肤和皮下软组织，如大腿、乳房、臀部和腹部等。

皮肤过敏或者皮疹

有多种临床表现，如风疹、斑丘疹等，主要症状是皮肤瘙痒，多无严重后果，我个人常常给予病人维生素C治疗，往往有效，皮疹可以消失，或者瘙痒明显减轻，基本上不影响华法林的使用。

紫足综合征或者蓝趾综合征

一般发生在使用华法林后的3-8周。突然出现的手或足趾两侧及足底针刺样疼痛，皮肤呈紫兰色，适当加压后变为白色，常有疼痛和压痛，脉搏往往正常，是使用华法林过程中发生胆固醇微栓塞的结果。

如果情况严重或者进行性发展时，须停用华发林，改用其他药物如低分子肝素替代抗凝治疗。

骨质疏松和血管钙化

华法林不但影响凝血蛋白的羧化和活化，还影响其他维生素K依赖性蛋白，如骨钙蛋白、基质羧化谷氨酸蛋白的羧化，前者导致骨质疏松和容易发生骨折，后者造成血管、心脏瓣膜等组织钙沉积和钙化。

孕期使用华法林

✘华法林能完全通过胎盘屏障进入胎儿血液循环，可以导致胎儿出血。因此孕期使用华法林可以导致自发流产、死胎、新生儿死亡。华法林有可能导致出生缺陷或者胎儿畸形。

✘孕期的前三个月应避免使用华法林，有可能导致胎儿华法林综合征，主要表现为胎儿骨发育异常（抑制骨钙蛋白羧化）和低的出生体重。

✘孕3个月以后使用华法林导致出生缺陷的风险明显下降，但仍可导致胎儿中枢神经系统疾病，包括痉挛和抽搐，以及眼部发育异常。

✔针对于哺乳期的患者，母亲乳汁中不含华法林，所以可以安全地给宝宝喂奶。

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