作者：凌诗琪，宗文凯，北京协和医学院皮肤病医院皮研室

他克莫司( FK506) ，是 1984 年日本 Fujisawa 制 药公司从土壤放线菌中分离出来的一种具有大环内 酯结构的新型强力免疫抑制剂［1］。他克莫司最早 用于器官移植，后来发现它对多种免疫相关性疾病 有效，目前在临床广泛应用于器官移植和治疗自身 免疫系统疾病。近期研究发现他克莫司软膏可以有 效治疗特应性皮炎、银屑病、脂溢性皮炎等，且其适 应症仍在不断扩展［2］。本文将就其在皮肤科的主 要临床应用进行综述。

1 作用机制

他克莫司是一种新型的非激素类抗炎药物，其 主要作用机制为: ①他克莫司结合细胞内免疫嗜素 FK 结合蛋白( FK-binding protein，FK-BP) ，形成复合 物抑制钙调磷酸酶脱磷酸，阻止活化的 T 细胞核因 子( nuclear factor of activated T，NF-Atc) 胞质亚基易 位到细胞核，从而阻止了 IL-2( interleukin-2) 转录的 激活; ②抑制其他钙依赖活动，如一氧化氮合酶、细胞脱颗粒、细胞凋亡等; ③结合激素受体复合物内的 FKBP 来增强糖皮质激素及黄体酮的作用，阻止它 们的降解; ④阻断肥大细胞内一些细胞因子，如 IL3、IL-5 的脱颗粒和转录激活［3］; ⑤抑制糠秕马拉色 菌的活性［4］。

2 主要临床应用

2． 1 特应性皮炎 特应性皮炎( atopic dermatitis， AD) 是一种以剧烈瘙痒为特征的慢性、炎症性、反复 发作性、具有免疫功能异常基础和遗传倾向的皮 肤病。 自2001 年起，他克莫司软膏被美国 FDA 批准 用于 ＞2 周岁的中重度特应性皮炎患者的短期及间 断性长期治疗［5］。由皮肤屏障功能障碍导致的特 应性皮炎会在肢体皱褶部位引起瘙痒，而瘙痒导致 的搔抓会破坏皮肤屏障，使皮肤内的抗原提呈细胞 暴露在皮肤外部因素如过敏原、细菌和病毒抗原中。 活化的抗原递呈细胞迁移到淋巴结和初始 T 细胞中，促使其转化为 Th2 细胞，产生 Th2 细胞因子、肿 瘤坏死因子-α( TNF-α) 和干扰素-γ( IFN-γ) ，进一步 损害皮肤屏障功能，导致更严重的瘙痒。他克莫司 可以通过与细胞内 FK506 结合蛋白结合，抑制钙调 磷酸酶的活化，抑制辅助性 T 细胞的活化，下调促 炎性因子如 IL-2、 3、 4，IFN-γ 以及 TNF-α 等的增殖， 来达到抗炎的效果［6］。 在一个随机、观察者盲的试验中，Danby 等［7］为 了比较 0． 1% 戊酸倍他米松软膏( BMVc) 和 0． 1% 他克莫司软膏( TACo) 对皮肤屏障的影响，在 20 例 静止期 AD( 没有活动征象长达 6 个月) 患者双臂上 分别外用 BMVc 和 TACo， 2 次/d，连用 4 周。结果 提示在静息期 AD 患者中， 4 周的 BMVc 治疗会损害 皮肤的生物物理性质并降低天然保湿因子的水平， 而 TACo 则改善了皮肤屏障的状况。所以 TACo 可 以作为 AD 的首选长期治疗方法，以防止皮肤屏障 的破坏，并阻止停止治疗时病情复发。Huang 等［8］ 对共有6 413 例儿童 AD 患者参与的19 个研究进行 Meta 分析，结果显示他克莫司软膏及吡美莫司软膏 在疗效上都优于对照组，在安全性上则差异无统计 学意义。以上研究表明外用他克莫司软膏治疗 AD 是安全有效的。

2． 2 口腔扁平苔藓 口腔扁平苔藓( oral lichens planus，OLP) 是一种常见的皮肤黏膜慢性炎症性疾 病。该病的发病机制目前尚未完全清楚，但大量研 究表明 OLP 是由 T 淋巴细胞介导的自身免疫性疾 病。传统治疗主要用糖皮质激素，但长期使用的全 身及局部不良反应大。而近年来他克莫司通过抑制 T 淋巴细胞的活化来抑制炎症反应，成为治疗 OLP 的另一选择，并显示出了良好疗效。 Chamani 等［9］对 10 个相关研究进行 Meta 分 析，结果显示使用氯氟美松软膏的优势比为 1． 21 ( 95% CI 0． 48 ～ 3． 05) ，他克莫司软膏的优势比为 8． 09( 95%CI 0． 48 ～3． 05) ，因此他们推荐他克莫司 软膏也许可以作为口腔扁平苔藓的一线治疗。Hettiarachchi 等［10］对68 例患者进行了一项随机、双盲、 比较试验，患者被随机分成两组，分别使用 0. 1%他 克莫司软膏和 0． 05% 丙酸氯倍他索软膏 3 周， 2 次/d，并每天两次用 5mL 制霉菌素悬浮液( 100 000 U/ mL) 冲洗口腔，以防止念珠菌感染，结果显 示0． 1%他克莫司软膏是局部使用类固醇软膏的有 效替代物。上述研究表明了他克莫司软膏可作为 OLP 的一线治疗。

2． 3 白癜风 白癜风是一种原发性、局限性或泛发性的皮肤黏膜色素脱失症。白癜风发病原因尚不 清楚，目前认为其发病与自身固有免疫导致的炎症 反应有关系。他克莫司可以抑制钙调磷酸酶，进而 阻止 IL-17 等炎性因子的激活，从而抑制局部异常 的免疫反应;可以通过调节黑素体的成熟及其转移 到角质形成细胞来促进黑色素的合成［11］; 还可以通 过改变 syndecan-2 表达、增加 MMP 活性、促进角质 形成细胞分泌细胞因子来增强黑素细胞和黑素瘤细 胞往皮损处的迁移［12］。 自从2002 年 Smith 等［13］首次报告使用他克莫 司软膏治疗白癜风以来，他克莫司软膏越来越多用 于白癜风的治疗，并显示出较好的疗效。王福军 等［14］对38 例白癜风患者采用开放性自身对照临床 试验研究，选取对称的皮损分为两侧。治疗侧予神 经生长因子局部封闭，每周 1 次， 4 周后改为每 2 周 1 次;两侧同时予0． 03%他克莫司软膏， 2 次/d。结 果显示治疗侧色素再生时间上早于对照侧，差异有 统计学意义( P ＜0． 05) 。这证明了他克莫司软膏治 疗白癜风有较好的疗效。

2． 4 银屑病 银屑病是一种常见并易复发的慢性 炎症性皮肤病，主要与遗传、免疫、感染、内分泌和神 经精神因素相关。目前认为，银屑病最有可能是 T 辅助细胞 Th1/Th17 诱导的炎性疾病［15］。FK506 可 以通过抑制 IL-2 和其他免疫应答细胞因子的转染 来实现免疫抑制，从而阻止 T 淋巴细胞活化。 Ｒodriguez-Ausin ［16］等报告了4 例患有眼部银屑 病的患者使用 0． 03% 他克莫司软膏治疗有效的病 例:先2 次/d 使用 0． 03% 外用他克莫司软膏于患 处， 15 天后改为每晚 1 次维持治疗，然后在 6 个月 的随访中逐渐减量到每周 1 次，结果显示 2 周后患 者主观症状有所改善， 1 个月后瘙痒和角膜炎消失、 泪膜稳定，后续随访显示患者生活质量有显著的改 善，并且没有不良反应。美国及德国指南推荐［17］， 外用制剂可以使用 0． 1%他克莫司软膏，1 ～ 2 次/d ( 脸上起始剂量为 0． 03%，随后增加到 0. 1%) ，治 疗8 周后，间擦部位及脸部银屑病的患者中有65% 为清除或几乎清除，而安慰剂组为 31%。TiradoSánchez 等［18］ 评估了 27 例患者 2 次/d 应用 0. 005%卡泊三醇软膏、 2 次/d 应用 0. 1%他克莫司 软膏，或早上用1 次卡泊三醇软膏，晚上用1 次他克 莫司软膏治疗稳定型斑块型银屑病的疗效，结果显 示治疗8 周后，与基线水平相比，单独使用卡泊三醇 软膏 ( 39． 5%) 、单独使用他克莫司软膏( 38． 2%) 及两者联合使用( 60． 7%) 的疾病评分均显著下降。以上研究表明他克莫司软膏对特殊部位银屑病及斑 块型银屑病的治疗均有效。

2． 5 脂溢性皮炎 脂溢性皮炎( seborrheic dermatitis，SD) 是发生在皮脂溢出部位的一种慢性丘疹鳞 屑性、浅表炎症性皮肤病。其发病原因尚不清楚，可 能与皮脂成分异常、局部马拉色菌感染及异常的免 疫反应有关。外用钙调磷酸酶抑制剂有抗真菌、免 疫调节和免疫抑制的性能［19］，近年逐渐成为脂溢性 皮炎的新疗法。 Kim 等［20］在一项随机、双盲、对照控制、多中心 试验中，先让104 例面部 SD 患者全脸涂抹 0． 1%他 克莫司软膏， 2 次/d，为期 2 周，后将完成Ⅰ阶段的 75 例患者随机分成三个组，分别为: 1 次/d 外用 0． 1%他克莫司软膏组，每周 2 次外用 0． 1%他克莫 司软膏组，每周2 次外用对照软膏组，为期10 周，结 果显示对照组的复发率显著高于两个他克莫司组 ( P ＜0． 005) ，而且，每周 1 次他克莫司组的平均复 发率明显高于每周2 次他克莫司组 ( P ＜0． 005) ，因 此，每周2 次使用 0． 1% 他克莫司软膏维持治疗可 以有效防止 SD 复发。这个研究证明他克莫司软膏 治疗脂溢性皮炎是有效的，并推荐每周 2 次外用 0． 1%他克莫司软膏维持治疗，可以有效减少复发。

2． 6 坏疽性脓皮病 坏疽性脓皮病( pyoderma gangrenosum，PG) 是一种少见的非感染性嗜中性皮 病，皮肤有复发性疼痛性坏死性溃疡，常伴有潜在的 系统疾病。该病病因尚未完全明确，但免疫系统的 失调似乎与其发病相关。他克莫司可以通过选择性 抑制钙调磷酸酶来抑制 CD4 + T 辅助淋巴细胞的增 殖和活化，继而抑制炎性因子的表达和激活［21］。 Ormaechea-Perez 等［22］报告了 2 例外用他克莫 司软膏成功治愈增殖型 PG 的病例: 第 1 例是 1 名 有高血压及2 型糖尿病病史的77 岁老年男性患者， 在接受了糖皮质激素、局部抗菌药、口服四环素、磺 胺甲基异恶唑-甲氧苄氨嘧啶、秋水仙碱及异维甲酸 等治疗后都没有明显的好转，但在外用 0． 1% 他克 莫司软膏治疗 6 个月后，皮损消退，只留下筛状瘢 痕;第2 例是1 名有精神分裂症病史的33 岁女性患 者，在接受2 次/d 的0． 1%他克莫司软膏治疗12 个 月后，皮损痊愈。目前文献数量尚不足以证明他克 莫司软膏可以有效治疗坏疽性脓皮病，仍有待大样 本、多中心、随机、双盲、对照试验进一步证实。

2． 7 红斑狼疮 红斑狼疮( lupus erythematosus， LE) 是一种常见于15 ～40 岁女性、临床上有多种表 现、可累及全身任何脏器的自身免疫性疾病。多发性调节功能障碍参与红斑狼疮的发病机制，其主要 的异常是 T 细胞的高活性使机体产生 T 细胞依赖 性自身抗体，与抗原形成免疫复合物，介导组织损 伤，包括皮肤损伤。而他克莫司可以与细胞内配体 FK 结合蛋白结合，抑制钙调磷酸酶脱磷酸，阻止 T 细胞活化。Pothinamthong 等［23］在21 例身体两侧都 有皮肤型红斑狼疮皮损的患者身上进行了一个随 机、双盲、双侧对照试验。每个患者随机选择一侧皮 损2 次/d 使用 0． 1%他克莫司软膏治疗，另一侧为 1 次/d 使用 0． 05%丙酸氯氟美松软膏治疗，疗程 6 周。结果显示两组患者疾病活动评分均显着低于对 照组，该试验证明了他克莫司软膏可以有效治疗皮 肤型红斑狼疮，但其确切疗效仍需要大样本、多中 心、随机临床试验进一步证实。

2． 8 玫瑰痤疮 玫瑰痤疮是一种发生于鼻及鼻周 的慢性炎症性疾病。虽然玫瑰痤疮的确切发病机制 未知，但目前认为先天免疫系统的失调、皮肤共生物 的过度生长以及异常的神经血管信号传导都可能与 其临床症状相关［24］。他克莫司治疗玫瑰痤疮的机 制可能是其抑制了钙调神经磷酸酶活性，降低 T 细 胞活化的能力，继而阻止肥大细胞释放组胺以及炎 性细胞因子，具有抗炎的作用。有研究［25］让8 例红 斑血管扩张型玫瑰痤疮及2 例激素诱导性玫瑰痤疮 患者2 次/d 外用0． 1%他克莫司软膏，疗程6 周，结 果显示60%患者皮损完全消退，40%患者皮损仍在 逐渐好转。他克莫司软膏作为非 FDA 认可的治疗 玫瑰痤疮的外用制剂，虽然缺乏足够的文献支持，但 其治疗效果也得到了广泛认可。

2． 9 面部激素依赖性皮炎 激素依赖性皮炎是一 种因长期外用糖皮质激素药物而形成的具有明显干 燥、瘙痒、灼热等严重自觉症状的慢性皮炎。他克莫 司通过阻断钙调神经磷酸酶活性来抑制细胞因子转 录的启动和 T 细胞的活化。它还抑制组胺从皮肤 肥大细胞释放并干扰表皮细胞因子网络，从而抑制 炎症。Goldman［26］让3 例激素依赖性皮炎患者外用 0． 075%他克莫司软膏 2 次/d，7 ～ 10d，结果显示患 者瘙痒、红斑等症状明显好转。目前他克莫司软膏 治疗面部激素依赖性皮炎的研究及报道较少，尚不 足以说明其疗效，但可以给临床治疗一个新思路。

2． 10 慢性光化性皮炎 慢性光化性皮炎( chronic actinic dermatitis，CAD) 是一组以慢性光敏感为特征 的病谱性疾病，其病因至今未明，临床和组织病理及 免疫组化结果均提示本病为迟发型变态反应。Ma 等［27］让40 例 CAD 患者 2 次/d 外用 0． 1% 他克莫司软膏治疗 4 周后，结果显示总体有效率为 62. 5%，另外 35% 患者的皮损也有一定程度的改 善。其作用机制可能与他克莫司抑制肥大细胞和嗜 碱性粒细胞释放炎性介质，以及抑制淋巴细胞和树 突状表皮细胞的活性有关［28］。此研究证明他克莫 司软膏对慢性光化性皮炎有一定疗效，可以作为临 床用药方案的一种选择。

3 安全性

2000 年12 月，他克莫司软膏被批准用于“因为 潜在风险而不推荐使用选择性的、传统的疗法，或对 选择性的、传统的疗法反应不佳或不能耐受的中重 度 AD 患者( 年龄≥2 岁) 的短期或间断性长期治 疗”。2006 年1 月，FDA 执行了一个黑框警告，因为 考虑到他克莫司长期使用的安全性和患淋巴瘤的可 能风险，所以限制了其使用: 仅作为“对其他外用糖 皮质激素治疗缺乏反应，或不建议使用那些治疗方 案的非免疫抑制的轻中度或中重度 AD 成人及儿童 患者( 年龄≥2 岁) 的短期和非连续性长期治疗的二 线疗法”。 FDA 发出黑框警告是基于动物实验及病例报 告，并没有人类长期使用的安全数据，因此这个黑框 警告引起很大的争议。Tennis［29］对 268 篇摘要、27 篇文献以及22 篇可能相关的刊物进行分析，结果表 明有效的数据还不足以说明钙调磷酸酶抑制剂的使 用与淋巴瘤、黑素瘤或非黑素瘤皮肤肿瘤的发生相 关。加拿大皮肤科协会( CDA) 认为 FDA 不能保证 其对关于黑框警告的建议，并指出其“缺乏临床证 据和经验”。CDA 进一步指出:与一般人群相比，没 有证据支持使用 TCI 的淋巴瘤发生率升高，以及 “所标记的淋巴瘤的临床和组织学模式与典型的免 疫抑制相关淋巴瘤不一致”。美国皮肤科学会 ( AAD) 阐明了类似的立场，表示“没有数据表明适 当局部使用吡美莫司软膏和他克莫司软膏在人群中 是危险的” ［30］ 。因此，外用他克莫司软膏在绝大部 分情况下是安全的。

4 总结

除了上述皮肤病外，他克莫司软膏还可以应用 于嗜酸性脓疱性毛囊炎、鱼鳞病、移植物抗宿主病、 过敏性接触性皮炎、掌部汗疱性湿疹、白色糠疹、慢 性苔藓性痒疹、斑秃、局限性硬皮病等，并取得了较 好的治疗效果。因其应用范围广，且局部使用安全 有效，他克莫司软膏可以作为临床治疗皮肤病的一 个新选择，但是它对临床各种皮肤病治疗的作用机 制及长期使用的安全性仍有待进一步的研究。

参考文献略。

来源：凌诗琪，宗文凯，他克莫司软膏在皮肤科的主要临床应用 [J],中国皮肤性病学杂志，2018,32（8）。

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