作者：徐州医科大学附属医院神经外科（徐强、朱玉辐）
近十年来，神经内镜设备的发展，神经内镜下经鼻蝶入路切除PA具有路径直接、创伤小、疗效好、病人恢复快等优点，目前已成为治疗非侵袭性PA常规术式。尽管影像学技术、内分泌激素检测方法及微创技术的联合运用，使PA的全切率得到很大的提高；但是，临床更关注肿瘤切除后神经内分泌功能的恢复和残存垂体腺功能的保护。为此，有学者在经鼻蝶入路的基础上提出沿着PA假包膜外分离切除肿瘤的方法，认为这样可以提高肿瘤的全切率，降低术后复发率，更利于功能型PA术后内分泌功能恢复。本文主要对PA假包膜的临床应用进行综述，以提高对PA假包膜分离技术的认识和临床实践应用。
1. PA假包膜的发现和形成过程
PA假包膜首次发现于20世纪40年代，至今已有80余年。Costello在尸检中发现PA周围存在一层组织包膜，并首次提出“假包膜”的概念，认为PA假包膜是肿瘤挤压周围邻近的垂体组织形成的，并非真正的肿瘤组织包膜。此后，Wrightson同样报道PA与正常垂体组织之间的确存在包膜。近十年来，有多篇文献报道切除PA术中镜下、术后病理均证实假包膜的存在，并对其进行更深层次研究。
2006年，Oldfield和Vortmeyer首次详细描述PA假包膜的形成过程；当肿瘤直径<2 mm时，肿瘤细胞压迫周围正常垂体组织导致腺体移位，此时并不能形成完整的假包膜；而当肿瘤直径达到2~3 mm时，受压的垂体形成一层包膜将肿瘤与周围组织分开，同时提出假包膜囊外分离切除肿瘤的手术方式。之后，越来越多的神经外科医生开始注重假包膜分离技术在PA切除术中的临床应用，借助假包膜区分肿瘤组织和正常垂体组织的边界，认为假包膜囊外切除能够提高全切率，降低复发率。
2. PA假包膜的组织结构特点
分子遗传学研究认为，PA起源于单个肿瘤细胞。PA假包膜是肿瘤挤压周围邻近的垂体组织形成的一层膜状结构，厚度一般在0.5~1.0 mm，存在多种形态：假包膜完整覆盖肿瘤；薄层的纤维组织；较厚的纤维组织；微黄色、正常腺体样；钙化，密集纤维化。Oldfielda和Vortmeyer认为假包膜由受压的垂体腺泡及其外周网织纤维（主要含有胶原Ⅲ）形成。Weil等在神经垂体腺瘤中并未发现假包膜，由于垂体后叶缺乏网状纤维，间接的支持假包膜内存在网状纤维。
Lee等认为假包膜由成纤维细胞、胶原纤维以及受压的垂体细胞形成，经masson染色证实假包膜内有PA细胞浸润生长。而Farnoud等认为假包膜由周围相邻的细胞基底膜受压形成。
3. 假包膜与PA之间的关系
3.1 与肿瘤大小关系
根据肿瘤直径大小将PA分为微腺瘤（直径<10 mm）、大腺瘤（直径10~30 mm）和巨大腺瘤（直径>30 mm）。Kawamata等研究发现较小PA的假包膜比较完整，并完全包裹肿瘤，术中易辨认，可沿着假包膜将肿瘤与正常组织分离，从而完全切除肿瘤；而较大PA假包膜往往不完整。Lee等同样发现近半数微腺瘤存在完整假包膜。然而，Oldfield和Vortmeyer认为所有PA直径超过2~3 cm时，都会形成明确的假包膜。因此，垂体微腺瘤容易发现假包膜，且往往是完整的包绕肿瘤组织，对肿瘤直径在2 cm左右，术中要重点关注。
3.2 与肿瘤激素类型关系
临床荟萃分析发现，PA假包膜与肿瘤激素类型存在一定关系。Kawamata等发现
近年来，有研究报道生长激素型PA的假包膜出现比例高，可能与继发性升高的生长激素导致纤维增生有关。而Lee等发现泌乳素型PA中假包膜发现率最高，达到70.9%，
3.3 与肿瘤
垂体肿瘤卒中囊变后，对PA周围假包膜的形成可能有促进作用。
3.4 与肿瘤生物学行为关系
诊断PA的生物学行为需要术前影像学对肿瘤进行Hardy 分类和/或Knosp分级、术中观察、术后组织病理学检查。Lee等发现近半数PA假包膜内存在肿瘤细胞浸润，尤其在大腺瘤中更多见，但假包膜往往不完整。所以，非侵袭性PA常存在完整的包膜。而Jagannathan等认为随着肿瘤体积增大可能会侵犯邻近结构，但肿瘤仍持有完整假包膜。
4. PA假包膜的临床应用
4.1 假包膜术中辨别
目前MRI已经成为PA诊断的首选检查方法。除了MRI平扫及增强扫描外，动态和延迟增强技术的应用，提高了垂体微腺瘤的诊断率。因假包膜菲薄，术前无法明确是否存在假包膜，完全依靠术中镜下判断。PA周围的膜性结构包括双层硬脑膜、垂体包膜和假包膜，增加了假包膜辨别的难度，况且不是所有肿瘤均存在假包膜，进一步增加寻找和判断假包膜的困难。
结合文献和我们的经验总结如下：
①术前MRI确诊存在PA，要重点关注1~2 cm腺瘤，而>2 cm或突破鞍膈腺瘤假包膜多不完整。打开鞍底硬脑膜后，在灯光照射下可见稍闪光的垂体包膜，根据肿瘤所在位置仔细甄别。切开垂体包膜后，仔细地将垂体包膜向两侧分离扩大垂体及垂体包膜窗，再分离寻找假包膜。当肿瘤位置表浅，内镜下可见膨隆部位多为肿瘤，常在相应部位发现质韧、浅黄色的假包膜；对于大腺瘤，打开硬脑膜后，由于鞍内压力高，使得肿瘤组织自行涌出，此时可见周边的垂体包膜，然后在漏口周边分离探查，仔细寻找假包膜，必要时先行囊内切除减压，再寻找肿瘤假包膜。
②术前MRI未发现的功能型腺瘤，术中尽量扩大骨窗和硬膜，进行探查，必要时应用术中B超。
③既往显微镜下对腺瘤周边膜性结构辨别有一定困难，近十年，神经内镜技术得到极大发展，借助神经内镜良好的持续清晰深部抵近照明，灵活的多视角观察及鱼眼放大效应功能，利于术中辨别和寻找PA假包膜。
4.2 假包膜外分离技术应用
近年来，神经外科医生开始将假包膜作为手术的界面采用囊外分离的方式切除PA，沿着垂体腺与肿瘤之间形成的假包膜进行分离，可以实现肿瘤全切和垂体正常功能的最大化保护。但并不是所有的PA都可以采用囊外完整切除的方式。首先，不是所有的PA术中都能发现假包膜。其次，PA假包膜存在多种形态，薄厚不均，肿瘤侵袭假包膜界面，使假包膜间断不完整。术中假包膜发现率比较低，可能跟假包膜质地柔软有关。
术中行囊外切除时，假包膜很容易破碎，而完整的假包膜分离比较困难，需要在内镜下精细操作和良好耐心。除此之外，还与术者在术中对假包膜的辨认有关。打开鞍底后，锐性切开硬脑膜时，要做到仅切开硬脑膜，保证垂体包膜的完整性。在MRI指导下分开垂体包膜寻找、分辨假包膜。当发现PA假包膜较完整且厚韧时，可沿包膜外完整切除肿瘤及包膜，而当肿瘤包膜不完整或较薄，且肿瘤较大时，则需先行包膜内切除肿瘤减压后再切除假包膜，这要求仔细寻找并剥离粘连在正常垂体组织上的假包膜。不能识别假包膜时，先行瘤内部分切除减压，再作甄别。
瘤内切除后，仍不能分辨假包膜时，仅做传统肿瘤切除，执着的寻找假包膜是不理智的，甚至会造成颈动脉损伤等灾难性后果。当采用假包膜外分离肿瘤时，解剖操作要始终在假包膜外的界面上进行，且分离操作的力量应主要作用在假包膜面上，降低对正常垂体组织的损伤，术中连续无中断的假包膜外操作可获得完整的假包膜肿瘤囊。
总之，假包膜外分离和完整切除在2 cm腺瘤和小腺瘤上容易实现。对于突破鞍膈的大腺瘤，尽可能应用假包膜分离技术以提高肿瘤切除率。
5. 假包膜囊外分离切除肿瘤与术后并发症关系
5.1 与术后脑脊液漏关系
脑脊液鼻漏是经鼻蝶窦入路PA切除术后的常见并发症。为了全切肿瘤，尤其是大腺瘤，术中脑脊液漏很难避免，尤其是采行囊外切除时，剥离黏附在菲薄鞍膈上的假包膜时，更增加脑脊液漏的风险。Kinoshita等报道无功能性PA假包膜完全切除术中脑脊液漏发生率较高，妥善处理后并不增加术后脑脊液漏。张铭芙等也证实假包膜囊外切除会增加术中脑脊液漏的发生率，但有效鞍底重建后不影响病人预后。
我们认为采用假包膜外切除大腺瘤、巨大腺瘤增加脑脊液漏发生原因考虑如下：首先，不利于观察肿瘤周边组织情况；其次，假包膜与鞍膈四周黏连紧密，鞍膈四周转折处的假包膜最容易破损，鞍膈孔蛛网膜部是漏的关键区。因此，切除大腺瘤时，先行囊内减压后再将假包膜完全切除，术前有效降低颅内压对降低术中脑脊液漏可能有一定的作用。
5.2 与术后垂体功能不全关系
目前，有研究认为假包膜外切除PA并不增加垂体功能低下的发生率。Qu等强调囊外切除技术有助于鉴别和区分PA和正常垂体，降低误切正常脑垂体组织的风险。第一，绝大多数情况下，肿瘤组织与正常垂体组织不易辨别，假包膜外切除肿瘤避免因盲目切除导致的垂体损伤，且完全切除肿瘤减少术后瘤腔出血的发生。第二，假包膜有助于术中发现垂体微腺瘤，区分肿瘤与正常垂体的分界，减少对正常垂体的干扰及无谓的探查，减少术后垂体功能低下的发生率。我们发现假包膜囊外切除病人，术后一过性
6. 假包膜分离技术与术后复发和内分泌治愈率关系
尽管手术设备和技术得到相应提高，目前PA总治愈率约80%。研究发现假包膜内存在浸润的肿瘤细胞，故肿瘤假包膜全切除可以降低肿瘤术后复发率。Lee等等报道616例PA中假包膜完整切除复发率为0.8%；而次全切除为42.1%，并且复发的多为HardyⅢ级的无功能PA；术后对肿瘤假包膜完整、肿瘤全切的病例进行内分泌学随访发现，促肾上腺皮质激素腺瘤治愈率为100%，无功能腺瘤为99.1%，生长激素腺瘤为88%，泌乳素腺瘤为70.6%；他们认为，假包膜完全切除能够提高肿瘤切除率，提高内分泌缓解率，降低术后复发率。Jagannathan等报道促肾上腺皮质激素腺瘤假包膜外切除肿瘤复发率明显下降，对于直径2~3 cm的肿瘤，假包膜外切除安全和有效。功能型PA术后疗效评估的关键是术后垂体激素能否恢复正常。
肿瘤全切率的提高预示着生物学治愈率的提高。多项研究均表明囊外切除能提高PA生物学治愈率。李俊君等利用假包膜囊外全切28例功能性PA，术后内分泌学检查激素水平恢复正常；他们认为假包膜外切除功能性PA可提高治愈率，减少并发症发生。Tao等利用假包膜外切除43例生长激素腺瘤，发现假包膜外切除PA能够提高肿瘤全切率，提高内分泌治愈率。
7. 总结和展望
综上所述，PA假包膜是肿瘤生长压迫周围腺体组织形成的一层膜状结构，但并不是所有PA均存在假包膜。由于假包膜内存在肿瘤细胞浸润，所以术中尽可能的全部切除假包膜。尽管假包膜的完全切除增加术中脑脊液漏的发生率，尤其是垂体大腺瘤，而术中人工修补鞍底并妥善处理后并不增加术后脑脊液漏的发生率，不影响病人预后。因此，术中发现假包膜后，仔细沿着假包膜这层界面分离肿瘤，对降低术后肿瘤复发率、提高内分泌缓解率、减少术后垂体功能不全发生率具有重要的意义。
近年来，随着神经外科手术设备的改进和技术的推广应用，3D-神经内镜、神经导航技术、术中磁共振、术中多普勒技术等越来越多的应用在PA手术中。术中高分辨率神经内镜提供更加清晰和立体画面，有助于分辨PA假包膜和观察瘤周组织结构；神经导航与术中磁共振和术中超声的联合应用进一步提高肿瘤切除率。假包膜分离技术与术中高新辅助技术的联合应用，对PA安全有效的切除具有重要的意义。
来源：徐强,朱玉辐.垂体腺瘤假包膜分离技术的临床应用和进展[J].中国临床神经外科杂志,2018,23(06):442-445.
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