中国肝炎防治基金会.中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.

直接抗病毒药物（DAAs）治疗慢性丙型肝炎具有持续病毒学应答率高、疗程短、不良反应发生率低等优点，已广泛用于慢性丙型肝炎抗病毒治疗。但是，大部分DAAs经过多种药物代谢酶代谢和不同的药物转运蛋白进行转运，容易与其他药物产生药物相互作用（DDI）。

DDI是指两种或两种以上药物同时或在一定时间内先后使用时，在机体因素（药物代谢酶、药物转运蛋白、药物结合蛋白、药物基因多态性等）的参与下，药物因彼此之间交互作用而发生的药动学或（和）药效学的变化，临床表现为药效学增加和（或）不良反应加重，也可表现为药效减弱和（或）不良反应减轻。发生相互作用的两种或多种药物可以不同时共存于机体内，若一种药物对代谢酶或转运蛋白的抑制作用较持久，即使停用此种药物后，机体恢复该酶活性仍需要一定时间。如果在恢复期内使用此酶的底物，也可以产生DDI。

丙型肝炎患者接受DAAs方案抗病毒治疗时，即使存在合并症或潜在的DDI，只要进行合理的监测和处理，仍然能获得较高的持续病毒学应答率，且不影响安全性。因此，本共识归纳总结中国目前已上市和即将上市的DAAs治疗方案可能出现的DDI相关问题和解决方案，为广大临床医生诊疗决策提供参考意见。

常见合并疾病、合并药物和潜在DDI

根据文献报道，慢性丙型肝炎患者常见合并疾病为糖尿病、高血压、冠心病、胃十二指肠炎和（或）溃疡、慢性乙型肝炎、高脂血症、心律失常和精神疾病。合并常用药物主要为降糖药物、降压药物、降脂药物、胃肠用药、精神疾病用药、核苷和核苷酸类药物、心律失常药物和免疫抑制剂。艾滋病患者是发生HCV感染的高危人群，因此，DAAs和抗HIV药物的DDI管理也尤为重要。

慢性丙型肝炎DAAs的DDI管理流程

DDI相关严重不良反应及处理

总体来讲，全口服DAAs所致DDI，发生率少且程度轻微。随着DDAs逐步被广泛应用，在老年、存在心脏基础病变、晚期肝病、肾损伤、合并HIV感染、肝移植等HCV感染人群，常合并多种用药，DDI发生率增加，甚至引起严重临床后果，应及时识别和处理。这里仅列出可能危及生命和器官的DDI相关严重不良反应。其他的DDI不良反应请按照相应的规范进行处理。

1. 心动过缓

2015年3月24日FDA发布警告，抗心律失常药物胺碘酮与雷迪帕韦/索磷布韦合并使用，或与索磷布韦加另一种DAAs（达拉他韦或西美瑞韦）合用时，可能会出现严重的心动过缓，甚至死亡。相应机制尚未阐明，与P-gp活性受到抑制、胺碘酮从血浆蛋白结合中释放增多、索磷布韦或其他DAAs对心肌细胞或离子通道的直接作用、窦房结功能障碍等多种因素相关。目前已上市或即将上市的DAAs与胺碘酮都存在DDI的风险，除索磷布韦以及其固定组合（如雷迪帕韦/索磷布韦等）药物说明书已加注警告标示外，奥比帕利+达塞布韦、达拉他韦则分别禁止或不推荐和胺碘酮合用。

处理：避免上述药物间合用。若胺碘酮不能停药或无其他药物可替换，可选用DDI相对风险较小的格卡瑞韦/哌仑他韦、格拉瑞韦/艾尔巴韦，治疗中监测胺碘酮血药浓度或心电图变化；当必需使用含索磷布韦的DAAs抗病毒方案时，建议合并用药后48 h内住院持续监测心率，随后至少2周应每天到门诊或自行监测心率。

胺碘酮清除半衰期为58 d，建议停药3个月后方可使用包含索磷布韦的DAAs或奥比他韦/帕立瑞韦/利巴韦林+达塞布韦抗病毒治疗，并按上述方式进行心率监测。

患者服药后若出现下列症状：头晕目眩、倦怠、虚弱、极度疲劳、呼吸急促、胸痛、晕厥、意识模糊或记忆障碍时，应警惕心动过缓或心脏停博，需立即就医进行心电图等检查。确诊后停用DDAs，并给予心电监护。心动过缓可应用阿托品、山莨菪碱、肾上腺素等药物，必要时安置心脏起搏器；心脏停博需立即启动心肺复苏。视情况启动由肝病、心血管、药学、ICU等方面专家组成的多学科协作诊治（MDT）。

2. 低血压

钙离子通道阻滞剂（CCBs）多数经CYP3A4代谢，部分经P-gp转运，抑制CYP3A4、P-gp活性可导致CCBs药物浓度升高。目前已上市或即将上市的DAAs中，仅索磷布韦单药与CCBs间尚未发现DDI。奥比帕利+达塞布韦与尼索地平合并使用，曾报道1 例肝硬化患者出现了急性低血压和继发晕厥，考虑利托那韦抑制了CYP3A4。此外，达拉他韦、西美瑞韦因抑制CYP3A4，与氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓等CCBs存在潜在的DDI。

处理：DAAs与CCBs存在潜在DDI时，通过调整CCBs药物剂量、或调换为其他降血压药物，多数不影响DAAs治疗。奥比帕利+达塞布韦应避免合用非洛地平、尼索地平。

合并使用中，应监测患者是否存在心率增快、下肢水肿或低血压的症状或体征。低血压发生后，建议立即停用CCBs等药物，给予心电监护和血压监测，视情况给予补液、多巴胺等血管活性药物。血压稳定后首选换用其他降压药物，其次可在严密监测下恢复使用减少剂量的CCBs。

3. 免疫抑制剂

新一代DAAs与免疫抑制剂间DDI减少，严重不良反应罕见。蛋白酶抑制剂、利托那韦等与免疫抑制剂均经CYP3A4代谢，尽可能避免合并使用；如使用应严密监测药物浓度、调整剂量并观察可能的不良反应。例如奥比帕利联合达塞布韦可上调他克莫司、环孢霉素血药浓度，合并使用时他克莫司起始剂量应选择每7天0.5 mg，环孢霉素需减量至日常用剂量的1/5。因环孢霉素可抑制OATP1B1/3 而升高格拉瑞韦血药浓度，增加ALT升高风险，故格拉瑞韦/艾尔巴韦和环孢霉素禁止联用。由于DDI相对少见，索磷布韦/雷迪帕韦、 索磷布韦/维帕他韦，或索磷布韦联合达拉他韦等方案，可以和硫唑嘌呤、环孢霉素、他克莫司等常用免疫抑制剂一起使用。

4. 其他

DDAs与抗逆转录病毒药物、降脂药物间也存在较多、复杂的DDI，DDI的管理是治疗的关键，必要时可请HIV或心血管专家共同制订治疗方案，治疗过程中需持续关注可能的不良反应。

总之，DDI是临床上使用DAAs治疗时重要的常见问题。当怀疑DDI导致不良反应时，适当调整合并用药剂量或者选择其他药物，视情况监测心电图、血压、肝功能以及血药浓度，适时启动MDT，则可避免或减轻严重不良反应。

来源:中国肝炎防治基金会,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.丙型肝炎直接抗病毒药物应用中的药物相互作用管理专家共识［J］.临床肝胆病杂志,2018,34(9):1855-1861.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)