作者：乔梁，李勇杰，首都医科大学宣武医院神经外科，北京功能神经外科研究所

原发性震颤（essential tremor，ET），也称特发性震颤，是一种最常见的运动障碍病。ET的患病率在文献中报道不一，可能与研究对象和统计方法有关。据估计，单美国就有约700万ET患者。根据孙虹等学者的研究，ET在北京市55岁以上人群中的患病率为3.3%。多项研究证实，ET的患病率随着年龄而升高，但是尚未发现其的种族和性别差异。

1.ET的病因

ET的病理生理机制尚不完全清楚，但已证实其与遗传显著相关。大约60%的ET患者具有家族史，因此ET也称为家族性震颤，无阳性家族史的ET病例称为散发病例。国外一项针对双胞胎的研究表明，93%~95%的ET病例可能由遗传因素引起。目前已发现的ET相关基因位点包括ETM1、ETM2、ETM3等。ET通常被认为系常染色体显性遗传性病，但尚不能排除其他遗传方式（例如线粒体遗传、伴性遗传、常染色体隐性遗传和非孟德尔遗传等）。

ET还具有神经退行性病变的特征，研究者已在ET患者体内发现路易斯小体、蒲肯野细胞磷酸化以及小脑的退行性改变。此外还观察到，部分ET患者后期可合并帕金森病（Parkinson’s disease,PD）。目前认为，ET应该是遗传因素与环境因素共同作用导致的结果。ET患者血液中的铅浓度以及哈尔碱（一种在动物模型中可引发震颤的神经毒素）浓度均高于健康对照者。

2.ET的临床表现与诊断

ET的症状主要表现为上肢或头部4~16Hz的姿势性和运动性震颤，有时可累及下肢、躯干、舌等部位。有些ET患者仅表现为姿势性震颤，这可能与小脑一丘脑传出通路异常相关。上肢震颤的ET患者中多双侧受累，但双侧的严重程度可以不对称[10]。震颤在注意力集中、精神紧张、疲劳、饥饿时加重，在饮酒后可能缓解或消失。

ET的发病年龄有两个高峰：青春期和老年期（>65岁）。如果患者家族遗传史阳性，则常见青年期起病，但文献中对ET发病年龄与进展快慢的相关性无一致结论。部分患者震颤程度随病程逐渐加重，症状严重时影响其曰常工作、生活、社交和情绪，甚至致残（disabling）。

近年来许多研究揭示出，ET患者在震颤之外可以伴随其他运动性和非运动症状[]。例如，ET患者可能存在认知功能障碍（尤以执行功能、注意力及记忆受损最为明显）；超过一半的ET患者存在抑郁；此外还可能有嗅觉与听力障碍[12]。以上都提示ET的病理生理机制可能涉及包括运动系统在内的更广泛通路。

ET的诊断依赖于临床表现，尚缺乏血清学、影像学或病理学上的特异性诊断指标。医生通过患者的发病年龄、震颤的性质及部位、进展速度、家族史、伴随症状和用药反应等综合信息做出诊断与鉴别诊断。ET诊断的核心标准、支持标准和排除标准可以参考2009年中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制定的指南。需要指出的是，指南中有的依据需要在临床上结合其他表现综合分析。

3.ET的药物治疗

ET的药物治疗包括口服药物与注射A型肉毒素。尽管ET可能有进展性，它是一种相对良性的疾病，因此当患者症状轻微时，无需特殊治疗。轻、中度震颤（根据1996年美国NIH制定的震颤分级标准）的患者可以在任务前半小时口服药物以暂时减轻症状。震颤分级达到中、重度且严重影响生活质量的患者需要规律服药。根据循证医学的证据等级，ET用药可以分为一线、二线及三线药物。

普萘洛尔、阿罗洛尔和扑米酮是临床上主要推荐的三种一线药物。普萘洛尔属卩受体阻滞剂，阿罗洛尔属α与β受体阻滞剂，而扑米酮属于抗癫痫药。一般认为，它们对于震颤缓解的程度超过50%，必要时还可以将β受体阻滞剂与扑米酮联合应用。使用药物时应该注意相关的副作用，前者可能导致心率减慢、血压下降等不良反应，因此对于不稳定性心功能不全、严重支气管哮喘、高度房室传导阻滞剂、胰岛素依赖性糖尿病等患者禁用；后者可能产生嗜睡、恶心、呕吐、流感样综合征或共济失调，但一般长期耐受性较好。有研究认为扑米酮对于上肢以外震颤的效果优于普萘洛尔。

ET的二线治疗药物包括加巴喷丁、托吡酯、阿普唑仑、氯硝西泮等。应该注意，长期使用苯二氮？类药物可能造成依赖或成瘾，突然停药可能出现戒断症状。ET的三线治疗药物包括氯氮平、纳多洛尔、尼莫地平、A型肉毒素。临床医生选用氟桂利嗪控制ET患者震颤时应该特别谨慎，因为该药用于ET仅有循证医学的C级证据，且可能引起静坐不能、帕金森病、肌张力障碍等异常。A型肉毒素在某些方面（如头部或声音震颤）更有效，也可用于治疗肢体震颤，但应该严格控制注射剂量，避免肌肉无力、声音嘶哑等并发症。值得说明的是，酒精虽然可能减轻震颤，但其效果易发生耐受，患者需要随着时间增加饮酒量，而慢性酒精中毒本身可以导致震颤及其他疾患，因此为治疗ET长期饮酒并不可取。

4.ET的手术治疗

震颤严重，且对药物反应不佳或副作用明显的患者可以接受手术治疗。丘脑切开术（thalamotomy）与脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）是两种比较成熟的术式，前者治疗震颤可以追溯至20世纪中叶，而后者1997年被FDA批准的最早适应证正是ET。一般认为，两者对于改善震颤的效果相当，但是DBS具有可调控性，可随着疾病进展调节刺激参数，并且因其具有相对可逆性而较少造成严重并发症。当然，DBS系植入性手术，相应的有电极移位、延长线断裂、异物排斥、感染等可能性，并且脉冲发生器电量耗尽后需要更换。另—方面，丘脑切开术一般只在单侧实施，双侧手术易造成构音和认知功能障碍。DBS则可以双侧植入，对改善患者双侧肢体震颤或轴线部位（头、颈、声音）症状尤其具有优势。

传统上，DBS治疗ET的耙点选择丘脑腹中间核（ventrointermediate nucleus，VIM）。然而，在有些顽固性震颤的患者中，VIM-DBS疗效欠佳。因此，近年来许多学者积极研究其他可用于控制震颤的有效耙点。例如，Hamel的研究发现，丘脑底核比丘脑VIM核对于控制ET震颤更有效；Sandvik也提出，丘脑底后部（postsubthalamic area，PSA）的电刺激对于ET的效果优于丘脑VIM核刺激。在此基础上，Herzog证实了丘脑底部（subtalamic area）DBS对于ET及多发性硬化的震颤治疗效果好于丘脑VIM核DBS，这提示小脑丘脑通路与震颤的相关性。这些新发现与新进展促进了ET患者DBS疗效的提高以及研究者对震颤机制的更深入了解。

5.治疗进展

上述方法之外，ET的治疗领域近年来也出现了许多新技术。2016年，Elias等发表了核磁共振引导下单侧丘脑超声聚焦（focused ultrasound，FUS）毁损术治疗ET的研究报告。该研究在全球范围内纳入来自8家医学中心的76位ET患者，采用前瞻性随机、对照实验设计，在4个时间点（术前、术后1个月、3个月及1年）对患者的震颤程度和生活质量进行双盲评估。研究结果显示，FUS可以有效缓解ET患者的手部震颤，提高其生活质量。除在部分患者中观察到步态障碍（gait disturbance）和感觉异常（paresthesia）外，FUS无明显长期副反应。与DBS及丘脑切开术相比，核磁共振引导下的FUS无需钻孔开颅，避免了穿刺出血及感染等并发症，是一项在ET治疗和相关领域极有前景的应用技术。

当然，此项研究也存在若干局限性：首先，随访时间有限。该项目中的患者在术后12个月较术前虽然仍有显著的震颤改善，但是评分较术后1个月及3个月已经有所上升（分值越高提示震颤越重）。因此，有必要进行更长期的跟踪观察和效果评估。无论因为ET可能的进展（神经退行性变）特性，还是治疗方法的耐受性，如果证实FUS的效果会随时间减弱，DBS则因其可调控性更显优势。其次，该研究中并非全部患者的症状都有显著改善：毁损组的56位患者中有9位震颤改善率小于20%。这其中的原因可能并不单一，但原文作者已观察到，在该研究的5位患者中经颅传输超声存在困难，所以至少应该考虑到患者颅骨厚度对超声毁损效果的可能影响。再次，尽管无需钻孔开颅，FUS通过毁损丘脑组织起到震颤控制作用，它仍然是一项非可逆性操作。研究中有38%的患者术后诉感觉异常，术后1年仍有14%的患者存在某种形式的感觉异常。术后步态障碍的比例统计为36%，1年后这个比例降至9%。因此关注超声毁损术的副反应尤其重要。

伽马射线也可用来制造丘脑毁损灶。伽马刀丘脑切开术（gamma knife thalamotomy，GK）治疗ET的个案报道自上世纪90年代晚期至今已逾250篇。2010年，Lim等报道，在11例接受GK的ET患者中，术后只有2例震颤显著减轻，其中1例丘脑毁损灶周围出现严重水肿并于术后14个月继发毁损灶内出血。汇总来看，单侧GK对于改善ET患者症状和提高其生活质量可能有益，特别是对于不愿意接受开颅手术的患者。然而，GK有效率可能不高，且具有术中难以精准掌握放射剂量、延迟反应、次生瘤变等问题。因此，GK在ET的治疗领域尚未被广泛应用。

2016年，美国学者Badran发表了经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TTMS）能够有效缓解ET症状的研究结果。这项随机对照研究将刺激耙点选择在辅助运动前区（pre-suppler mental motor are，pre—MSA），具体刺激参数设定为1Hz（频率）、1200个（总脉冲数）、110%静息运动阈值（强度）、0分钟（每疗程时长）以及15天（每天1疗程）。应用Fahn—Tolosa—Marin震颤评分量表（Tremor Rating Scale，TRS）评估疗效显示：TMS治疗组较对照组震颤明显改善。和立体定向手术相比，TMS显然具有更高的安全性，是真正意义的无创治疗，但是其长期疗效及有效率值得进一步研究。此外，Moro还报道了硬膜下电刺激可以显著改善ET患者对侧的手部震颤；在术后1年随访的3例病例中，2例效果持续。

综上所述，ET的治疗领域近年来出现许多新技术，因其原理和操作不同而优劣各异，有的还需要进一步研究和比较。在专业的功能神经外科中心，全面细致的病情评估、个体化的治疗方式选择、精准熟练的手术操作是有效及安全治疗ET患者、提高其生活质量的保障。

来源：乔梁,李勇杰.原发性震颤的研究及治疗进展[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2017,30(02):125-128.

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