作者：阿 霄，谭晓智，邓丹琪，昆明医科大学第二附属医院皮肤科

近年来，由于大气污染、臭氧层的破坏及过度日 光浴等原因，约 80%的身体暴露部位皮肤衰老属于光 老化[1]，所以如何防治光老化是当今皮肤病领域的研 究热点之一。皮肤的光老化不仅有损容颜，更重要的是 与皮肤癌等疾病的发生密切相关[2]。因此，阐明光老化 发生机制具有重要意义。据估计人类约 1/3 的基因表 达受 microRNAs（miRNAs）的调控,进而实现对细胞增 殖、分化、发育、代谢、凋亡及其他生理活动的调节[3]。 miRNAs 表达的改变可导致细胞和机体的衰老[4]。 皮肤光老化是一个多种机制参与的复杂过程，下 面以紫外线诱导皮肤衰老过程中观察到 miRNAs 常见 的改变作一阐述。

1 中波紫外线 （UVB）诱导皮肤光老化过程中相关 miRNAs 的改变

1.1 UVB 诱导皮肤光老化过程中 miR-34c 的改变

miR-34 家族作为一类高度保守的 miRNAs 在细 胞中发挥着重要作用，可引起细胞周期阻滞，调节细 胞衰老，诱导细胞凋亡，对各种原因引起的衰老均有 调控作用。郭娴菲[5]研究 miR-34c 在 UVB 诱导的人皮 肤成纤维细胞（human dermal fibroblast, HDFs）提前 衰老 （UVB-stress induced premature senescence,U－ VB-SIPS）模型时发现，运用慢病毒感染技术沉默HDFs 中 miR-34c 的表达，然后用 UVB 照射 HDFs，发 现其衰老相关的 β-半乳糖苷酶 （senesceneassociat－ ed-β-galactosidase,SA-β-Gal）阳性率、G1 期阻滞率 与未照射 UVB 的对照组相比均降低，这提示 miR-34c 对 UVB 诱导的衰老具有促进作用。同时该实验证实下 调 miR-34c 的表达可以逆转 UVB 应激诱导衰老模型 的衰老进程。miR-34c-5p可介导生长停滞，上调各种细 胞类型中衰老细胞百分比[6]，Lafferty-Whyte等[7]回顾了 miR-34c 可调节所有诱导衰老的 4 种类型，即端粒消 减、氧化应激、致癌基因表达和 DNA 损伤等。这些都 进一步强调了 miR-34c 基因具有作为阻滞衰老的新 药物靶标的潜能。研究显示 miR-34c-5P 在 UVB 诱导 的应激性衰老（UVB-stress induced premature senes－ cence, UVB-SIPS）中失调，同时证明在 HDFs 中 miR34c-5P 的下调能够延迟 UVB 诱导的早衰[8]。miR-34c5P 的低表达缓解了反复 UVB 照射导致的形态学改 变。与经典的转录因子相比，miRNAs 主要通过在 mRNA 水平对靶基因调控来发挥作用，miR-34c-5P 通过对其靶基因 E2HF3 的调控来调节 UVB 诱导的 HDFs 早衰。有报道 P53 信号通路的激活可能是由于 HDFs 敲除了 E2F3 基因造成的[9]。目前已证实活化的 p53 可触发 p21WAF-1 的过度表达。在 UVB-SIPS 模 型中 p21WAF-1 和 p53 的表达增加[5]Zhou 等[10]的研究 进一步证实了 miR-34c-5P 水平的降低可导致 E2F3 上调，再依次导致 p53-p21 通路的失活进而干扰 UVB 诱导的应激性衰老。活化的 p53 通路直接导致 34c-5P 的表达[11-12]，而 miR-34c-5P 反过来间接增加 p53 的活性，从而建立一个正反馈回路，进而使细胞周 期受到阻滞。miR-34c 可能通过调控 p53 基因在衰老 过程中发挥一定作用[13]，但这个观点还需进一步证实。 可以明确的一点是，miR-34c-5P 在细胞衰老中起重 要作用，可能参与皮肤的光老化过程。

1.2 UVB 照射诱导皮肤光老化过程中 miR-101 的改 变

Greussing等[14]在UVB-SIPS的研究中发现miR-101 的过表达和果蝇 zeste 基因增强子 （enhancerofzeste homolog 2, EZH2）的下调独立于 UVB 照射诱导的衰 老。有研究发现 miR-101 和 EZH2 表达水平之间的负 相关，同时指出 miR-101 控制 EZH2 在小鼠胚胎成纤 维细胞衰老中的作用[15]，也有报道证实 EZH2 在细胞 衰老中起重要作用[16]。Greussing 等[14]试图通过下调经 UVB 照射后细胞中 miR-101 的表达来上调细胞中 EZH2 的表达水平，虽然有效，但在 EZH2 的 mRNA 或蛋白质水平并没有观察到相应的提高，这提示 EZH2 基因的表达被额外的信号调节，具体机制仍有 待进一步证明。Greussing 等[14]试图通过在慢病毒表达 载体中过表达 EZH2 来逆转 UVB 诱导的衰老表型，虽 然 EZH2 基因的 mRNA 在感染过的细胞中表达明显 上调，但并没有导致任何可检测的 EZH2 蛋白水平的 增加，这提示 EZH2 蛋白的过表达是不被允许的，至少 在 HDFs 中是不被允许的，EZH2 的下调机制仍有待进 一步研究。虽然 miR-101 及 EZH2 均可与其对应的 mRNA 相互作用，但在未经 miR-101 诱导仅经 UVB 照射后的成纤维细胞中，EZH2 蛋白的表达水平同样 迅速减少，这提示几个不同的 UVB 依赖通路共同下 调 EZH2 的表达，miR-101 的上调仅仅是这个过程中 多个触发器中的一个。

2 长波紫外线 （UVA）诱导皮肤光老化过程中相关miRNAs 的改变

2.1 UVA 诱导皮肤光老化过程中 miR-155 表达的变 化

miR-155 是典型的与炎症、免疫和肿瘤的发生有牵 连的多功能 miRNAs[17-18]，然而，仅有少量的研究评价 它在人类真皮中的作用。Greussing 等[14]研究发现 UVA 照射可下调人类真皮成纤维细胞中 miR-155 的表达， 上调 c-Jun mRNA 和蛋白质的表达[14]，转染miR-155 或抗 miR-155 可显著改变 c-Jun 蛋白的表达, 但是在 UVA 非暴露和暴露的人类真皮成纤维细胞中 c-Jun mRNA 的表达没有明显的改变，这提示 miR-155 通过 抑制 c-Jun 的翻译来抑制其表达。Greussing 等[14]研究 表明 miR-155 表达的下调抑制 c-Jun 蛋白的表达可能部分介导 UVA 照射诱导的老化。紫外线照射可以 激活生长因子受体并诱导蛋白激酶的活化，上调 c-fos 和 c-Jun 基因的表达,组成一个活化的激活蛋白（acti－ vator protein, AP）-1 复合物。AP-1 不仅刺激基质金 属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）-1、MMP-3 和 MMP-9 的翻译来诱导细胞外基质蛋白的降解还抑 制 HDFs 的Ⅰ型和Ⅲ型前胶原的表达。AP-1 的转录活 性同时依赖于磷酸化的程度和 c-Jun 和 c-Fos 基因的 丰度，而 miR-155 可以直接下调所有细胞中 c-Jun 的 表达。有研究显示加强 miR-155 的表达可以下调 MMP-1 和 MMP-3 在类风湿关节炎滑膜成纤维细胞 中的表达水平[19]。用全反式维 A 酸预处理人类皮肤可 抑制紫外线照射后 HDFs 中 c-Jun 的诱导，避免皮肤 胶原损失[20]，同时，可逆转皮肤胶原转录 c-Jun[20]。然 而，全反式维 A 酸没有抑制紫外线诱导的 c-Jun mR－ NA 表达，而是阻滞 c-Jun 蛋白质的累积，显示全反式 维 A 酸可能抑制 c-Jun 蛋白的合成和（或）加速 c-Jun 蛋白的降解。这些发现进一步证明miR-155能直接调 节HDFs中c-Jun的表达。研究显示经 UVA 照射后的 HDFs中c-Jun 的 mRNA 表达增加了，但其增加水平与 相应蛋白质水平并不吻合[21]，这进一步说明还存在其 他调节 c-Jun 的表达机制，这一发现为 UVA 诱导的光 老化发病机制提供了一个新见解，即 miR-155 在 HDFs 中可能起保护性作用，是光老化治疗的一个潜 在靶点。

2.2 UVA 诱导皮肤光老化过程中 miR-17 的改变

MMP 在光老化过程中主要发挥降解细胞外基质 的功能，在光老化组织学改变和皮肤皱纹形成中发挥 重要作用。MMP 作用后真皮完整性逐渐被破坏，其持 续作用可使皮肤胶原严重受损，从而导致皮肤光老化 发生[22-23]。MMP3 作为基质金属蛋白酶家族成员，主要 作用是降解纤维结合素、层黏连蛋白，Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅹ型 胶原及软骨蛋白聚糖。研究发现 MMP3 还可以增加细 胞的凋亡[24]。UVA 可诱导 HDFs 中 MMP3 的表达进而 参与光老化过程[25]。研究发现 MMP3 是 miR-17 的靶 基因，miR-17 可以调控 MMP3 的表达[26]。最近有研究 发现在HDFs 光老化模型中 UVA 可导致 miRNA-17 的表达下降，从而负性调节 MMP3 的表达，进而可能 加速 HDFs 的凋亡以及降解细胞外基质[27]。宋健文等[27] 使用不同剂量 UVA 照射 HDFs 后，MMP3 的表达较对 照组显著升高而 miRNA-17 的表达显著降低，且 miRNA-17 转染 HDFs 后再使用 UVA 照射，可使 MMP3 的蛋白水平显著降低。这一发现为深入了解光 老化的分子机制提供了新视角，但是紫外线照射影响 miRNA-17 表达的具体机制，以及 miRNA-17 在光老 化中具有什么样的作用仍需进一步的研究。

在各类小分子 RNA 中，miRNAs 具有最广泛的基 因调节功能，在体内参与多种重要的生命活动过程， 其无论在皮肤的自然老化还是光老化过程中都扮演 了重要的角色。抗衰老过程中通过干预 miRNA 远比 干预单个的 mRNA 效果更好。所以，研究老化过程中 相关 miRNAs 的改变，并进一步寻找其下游靶基因，进 而可了解其生物学功能，有利于研发抗衰老的药物和 化妆品，制定抗衰老的防治策略，进一步指导皮肤肿 瘤的预防和治疗。

参考文献略。

来源：阿 霄，谭晓智，邓丹琪，紫外线诱导皮肤光老化过程中常见 microRNAs 的改变 [J].临床皮肤科杂志，2018,47（1）：56-58.

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