叶酸的主要生物学功能是作为一碳单位的载体参与细胞内的甲基化反应和DNA（Deoxyribonucleic acid, DNA）中的合成与修复。叶酸的缺乏与多种肿瘤的发生、发展有着密切的关联，这可能是由于叶酸的缺乏影响DNA的合成与修复及细胞内正常的甲基化反应。本文就叶酸与食管癌的关系进行简要综述。

叶酸是一种水溶性B族维生素，它广泛地存在于各种动、植物食品中。人体本身不能合成叶酸，需从饮食（主要是绿叶蔬菜）中摄取，研究表明，叶酸在癌症的发生、发展过程中起重要作用。据统计：2015年中国癌症总发病429.16万例，总死亡281.42万例，食管癌的发病数和死亡数分别居第三位（47.79万例）和第四位（37.50万例）。食管癌是消化系统的恶性肿瘤，中国作为食管癌的高发区，主要以食管鳞癌为主，并被我国卫生部确定为十大特色肿瘤之一。近年来，多项研究表明，叶酸与食管癌的发生关系密切。

叶酸的化学结构和来源

叶酸是一组化学结构相似、生化特征相近的化合物的统称，由蝶啶、对氨基苯甲酸和一个或多个谷氨酸结合而成，是人体必须的B族维生素。因人体自身不能合成，需经摄入富含叶酸的食物或营养补充剂补充。叶酸广泛分布于绿叶蔬菜、柑橘类水果、谷物和豆类制品中，动物肝、肾、肉及蛋黄、鱼鲑和乳汁中也含有丰富的叶酸。此外，酵母等微生物中也含有大量叶酸。天然食物中的叶酸含有一个或多个谷氨酸，膳食中大约3/4的叶酸是以多谷氨酸叶酸式存在的。多谷氨酸叶酸不易被小肠直接吸收，必须经小肠粘膜细胞分解为小分子的单谷氨酸叶酸后才能被吸收，其生物利用率为50%。不同于天然叶酸，强化食品或增补剂中的叶酸是单谷氨酸叶酸，强化食物中叶酸生物利用率为85%，增补剂叶酸生物利用率100%。

叶酸的生理功能

叶酸被吸收后，在抗坏血酸和还原型辅酶Ⅰ参与下，转变为具有生物活性的四氢叶酸，经门静脉循环被送入肝脏，经甲基化后多以甲基四氢叶酸的形式存在于肝脏和门静脉循环内。经机体吸收的叶酸以多种辅酶形式参与体内一碳单位的转移，对嘌呤、嘧啶、核酸和蛋白质的生物合成以及细胞的分裂和生长具有重要作用，保证了人体神经系统的正常发育，故此，妊娠期母体缺乏叶酸会增加子代神经管畸形的发生率。

此外，Denny等提出当母体缺乏叶酸时，同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）蓄积，蛋白质同型半胱氨酸化致使形成新自身抗原的形成也会增加神经管畸形的发病风险。叶酸作为同型半胱氨酸代谢的必需辅助因子，还可降低心、脑血管疾病的发生率。江梅等发现叶酸对脑梗死的发生具有保护作用。多项研究表明叶酸可以改善血Hcy水平，如叶酸对高Hcy血症阿尔茨海默病及H型高血压有显著的辅助疗效。鉴于高Hcy血症对胚胎有影响，妊娠期补充叶酸有利于孕母减少妊娠并发症，并改善妊娠结局。

虽已证实叶酸具有抗氧化应激的作用。但关于其作用机制尚不明确。Cheng等经细胞实验发现叶酸可经ERK1/2/NOX4/ROS通路防止缺氧诱导的血管内皮细胞凋亡及细胞损伤，Huang等还发现叶酸可通过抑制PI3K/ Akt/HIF-1α通路减弱缺氧诱导的炎症反应。此外，Shi等经动物实验发现叶酸可调控NF-kappaB、Nrf2、MLCK基因的表达，叶酸缺乏时，鱼的肠道免疫力及抗氧化能力下降，细胞间的紧密连接受损。

叶酸和DNA甲基化

DNA甲基化是指生物体在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosly methionine，SAM）为甲基供体，将甲基转移到特定的碱基上的过程。DNA甲基化所需的甲基可经叶酸代谢通路提供，叶酸缺乏或代谢障碍会影响一碳代谢和甲硫氨酸循环，造成DNA合成、修复和甲基化异常。DNA甲基化参与细胞增殖、凋亡及分化等多个生物学过程，DNA甲基化水平改变时，细胞的增殖、凋亡等可发生异常改变。

已有研究表明低叶酸状态或叶酸低摄入会减少甲基化过程，当癌基因去甲基化，基因表达被激活，可导致细胞癌变。反之，叶酸浓度的增加会增加基因启动子甲基化，下调基因表达，抑癌基因启动子区高甲基化致使基因沉默，干扰基因的正常转录，影响基因的正常表达，从而引起细胞的异常增殖，亦会导致肿瘤的发生。此外，其他肿瘤相关基因的甲基化异常，也会促发基因突变，诱导细胞恶变。相关动物实验研究中发现，高叶酸摄入可以改变DNA甲基化水平，并降低患胃癌的风险。另有流行病学调查显示，叶酸代谢通路中辅酶基因的多态性影响患食管癌和胃癌的风险。综上所述，叶酸可能通过改变DNA甲基化水平影响肿瘤的发生、发展，这种关系受叶酸代谢酶基因的多态性的影响，但其具体的机制通路及有效剂量尚不明确，有待深入研究。

我国是食管癌高发区，食管癌居高不下的死亡率，严重威胁着我国人民的健康与生命。食管癌的发生、发展与多种内外因素有关。近年来，虽有多项研究表明叶酸摄入与食管癌的发病率相关，但有关其确切关系的结论仍未达成一致。

叶酸和食管癌的人群研究

近十多年以来，不断有研究表明叶酸应作为食管癌的保护因素，其水平与发病风险呈负相关。2002年，Chen等对食管腺癌和胃癌患者的饮食结构进行统计调查分析发现，饮食中富含叶酸的水果蔬菜可以降低食管腺癌的发病风险，反之，大量的肉类摄入提高患病风险。之后，Aune等历时8年病例对照研究（3539例癌症病例，2032名对照者）发现高膳食叶酸的摄入可降低患大肠癌和食管癌的风险。

与Aune等在乌拉圭所获得的病例对照研究结果一致，郝婷等在我国的新疆托里县（我国食管癌高发区，发病率高达155.9/10万，远高于该县其他民族22.13/10万和全国平均水平14.95/10万），利用24h膳食回顾法对234名哈萨克族居民（食管癌组84例，对照组150例）的营养素摄入情况进行调查，发现哈萨克族食管癌患者的叶酸摄入量偏低，并测定其血清叶酸水平，结果提示血清叶酸水平低时患食管癌的风险高。

支持血清叶酸浓度与食管癌的发病风险呈负相关这个结论的还有安徽医科大学耿欣燕所做的病例对照研究，数据显示食管癌组的血清叶酸浓度明显降低，提示血清叶酸缺乏可能是食管癌的发病因素之一。除此之外，对2005年至2014年间，在CNKI及PubMed上公开发表的有关叶酸和食管癌的文献做了meta分析之后，尹钰所得结果与上述研究一致，叶酸水平与食管癌发病风险呈负相关，可能是食管癌的保护因素。而在食管癌的预后方面，Lu等对125名行食管切除术的食管癌患者进行随访，发现高叶酸摄入的患者的预后优于低叶酸摄入的患者，死亡率有所降低。

虽然有多项研究结果支持叶酸水平与食管癌的发病风险呈负相关，但仍有学者提出争议

Freedman等首次通过组群分析了基于美国退休者协会的大型队列研究，发现虽然叶酸的低摄入会增加患食管鳞癌的风险，但高剂量的叶酸摄入并未产生保护作用，且烟酸、VB、VB12的摄入也与食管癌的患病风险无关。巴雷特食管被认为是食管癌的癌前病变，会增加食管腺癌的发病风险。

另一个来自美国人群的病例对照研究发现叶酸总量及从食物中摄入的叶酸量与巴雷特食管呈负相关，而服用叶酸补充剂与巴雷特食管不存在明显关系。为明确叶酸与食管癌的关系，Ibiebele等将叶酸按来源进行了区分，并分别评估，发现摄入富含叶酸的食物，即天然叶酸可降低患食管腺癌的风险，而叶酸补充剂的摄入可能会增加伴不典型增生的巴雷特食管及食管腺癌的患病风险。对于以上不同的研究结果，我们应考虑到不同国家地区的人民，其叶酸及其他B族维生素的摄入来源不同，营养状况也不同，且各研究中对叶酸水平高低的定义各异，如Ulrich所说，在最低和最高的致癌剂量之间，应有一个最佳抑癌剂量。我们需在不同种族、地域中进行设计严谨的大样本观察性研究以进一步明确叶酸与食管癌之间的确切关系并探求其剂量效应关系。

结语

随着社会的发展，人们膳食习惯及生活方式的改变，食管癌居高不下的发病率及致死率引起人们不断关注。叶酸作为人类必须的营养物质之一，不仅参与DNA的合成、修复，还可作为甲基供体，通过改变DNA和蛋白质的甲基化水平影响基因表达，促进食管癌的发生、发展。

多项研究表明，低叶酸摄入与食管癌发病率的增加呈正相关，增加膳食中叶酸的摄入会降低患病风险，因此，增加膳食中叶酸的摄入是非常有必要的，且是预防食管癌的简便易行的有效措施。然而，如何更为有效地进行叶酸干预、具体的叶酸补充剂量、补充时间及个体差异尚不明确，限制了叶酸在防治食管癌中的应用。

诚如Langevin所说，叶酸代谢途径是非常复杂的，涉及多种基因产物及营养辅助因子。已有研究提示吸烟和饮酒会对叶酸代谢产生不利影响。章斐然等发现吸烟会导致血浆叶酸水平下降。Gabriel等研究发现吸烟者的叶酸需求增加，低叶酸摄入吸烟者患食管癌的风险是高叶酸摄入非吸烟者的8倍。Kubo等研究巴雷特食管和食管癌的膳食因素时也提到考虑吸烟、饮酒对叶酸的影响非常重要。因此，在做有关叶酸及其代谢基因和食管癌的针对性研究时，还应考虑膳食因素和环境因素，以及基因与基因、基因与叶酸摄入量之间的交互作用等的影响。

近年来，多项研究表明，叶酸对心血管疾病具有保护作用，但各国对于是否给予叶酸来预防心血管疾病仍持不同意见且其机制尚不明确，因此，在进行有关叶酸及其代谢酶与食管癌的关系的RCT试验时，应选择包括心血管疾病患者在内的不同人群以便提高探索叶酸对食管癌影响的具体机制、调节途径及效应剂量研究科学性，拓展叶酸在医学领域应用的广泛性，充分发挥其在食管癌的早期诊断、治疗及预后方面的有效应用。

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来源：吴逸, 王少康, 林晨昊,等. 叶酸与食管癌关系的研究进展[J]. 黑龙江医药, 2017, 30(2):246-251.‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

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