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作者: 马元吉 唐红(四川大学华西医院感染性疾病中心)‍‍

戊型肝炎病毒(hepatitis E virus，HEV)感染人体后，通常引起急性感染，疾病呈自限性发展过程，一般在6个月内临床康复，预后良好；若年龄较大且合并肝脏基础疾病，则病死率较高。近年来的研究发现，HEV感染在某些特殊情况下也可呈现出感染慢性化。

什么是HEV感染慢性化？

HEV感染慢性化是指HEV感染急性期后至少6个月仍存在肝功能的持续异常，且血清、粪便和(或)肝组织中HEV RNA持续阳性。

HEV感染慢性化的临床表现与诊断

HEV感染慢性化者多无临床症状，有症状者以乏力常见；一般有转氨酶升高，多为轻度升高，少有黄疸；可伴有关节肌肉痛、共济失调、认知障碍等肝外表现。几乎所有的患者均可检出HEV RNA，多数患者同时存在抗-HEV IgM和IgG阳性，多存在T淋巴细胞明显减少，CD4⁺细胞计数可<200个/μl。肝组织学早期主要表现为炎症细胞浸润、点片状坏死及胆汁淤积，类似于急性肝炎表现；随着疾病持续时间的延长，约2/3患者在3年内出现轻至中度肝纤维化，约10%的患者在2年内即可发展为进展性肝硬化。

HEV感染的确诊主要通过血清学及核酸检测确定，主要包括HEV-Ag、抗-HEV IgM、抗-HEV IgG及HEV RNA。由于HEV感染慢性化患者几乎均为免疫功能不全者，HEV血清学抗体的产生可能延迟，甚至不产生，仅通过检测血清标志物来确定是否已感染HEV容易漏诊，因此，建议对HEV感染慢性化患者均同时采集标本行HEV RNA检测来确定诊断。

HEV感染慢性化的治疗

由于宿主免疫功能不全与HEV基因变异是发生HEV感染慢性化的重要原因，积极改善患者免疫功能状态、控制患者体内持续存在的HEV感染将有利于促进患者肝功能恢复正常，延缓甚至阻止肝纤维化的发生和进展。

1.调整免疫抑制剂方案

回顾性研究发现，调整免疫抑制剂方案可使大约30%的实体器官移植后HEV感染慢性化患者获得HEV自发清除且未再复发；若不调整免疫抑制剂方案而直接抗病毒治疗，治疗效果较差。类似地HARRT治疗后，随着CD4⁺细胞计数的升高，HIV感染者体内HEV可被自发清除。因此，调整免疫抑制剂方案应作为HEV感染慢性化患者的一线治疗方案。

2.抗病毒治疗

虽然调整免疫抑制剂方案后大约有30%患者实现HEV自发清除，但仍有近70%患者持续存在HEV感染，抗病毒治疗成为HEV感染慢性化患者治疗的必要选择。体外研究显示，干扰素、利巴韦林、索磷布韦均能抑制基因3型HEV毒株Kemow-C1在人肝癌细胞株HUH-7和HepG2/C3A细胞内复制，使用干扰素或索磷布韦与利巴韦林联合治疗具有协同抗病毒作用

 (1)干扰素：Alric等的研究显示，聚乙二醇干扰素(Peg-IFN) α-2b可有效清除未使用免疫抑制剂的惰性毛细胞白血病患者体内的持续HEV感染。虽然Peg-IFNα显示出了良好的抗HEV活性，但不调整免疫抑制剂方案而直接采用Peg-IFNα治疗肝移植后发生HEV感染慢性化者，HEV RNA水平虽有降低，治疗仍可能失败。干扰素治疗虽然可治愈部分HEV感染慢性化患者，但还可能诱发正在使用免疫抑制剂的器官移植患者发生急性排斥反应，因此，应谨慎使用干扰素治疗器官移植后HEV感染慢陛化患者。

(2)利巴韦林：回顾性研究显示，利巴韦林(RBV)600 mg/d单药治疗3个月可使78%的HEV感染慢性化患者实现持续病毒学应答(SVR)。治疗前存在较高的淋巴细胞计数的患者和获得快速病毒学应答(RVR)的患者更有可能获得SVR。RBV治疗失败的一个重要原因是HEV聚合酶发生了突变，既可以是治疗前即存在的原发性突变例，也可以是治疗过程中发生的获得性突变。RBV治疗未获得SVR的另一个原因可能是肠道持续存在HEV。Abravanel等最近的研究发现，66.7%(6/9)的器官移植后复发的HEV感染慢性化患者在停用RBV时大便中可检出HEV RNA，而获得SVR的患者无1例(0/15)大便中检出HEV RNA (P<0.001)。该研究提示，大便HEV RNA的检测有助于决策RBV治疗疗程；RBV治疗3个月达到血HEV RNA阴性但大便HEV RNA仍阳性者，延长RBV治疗疗程可能是患者获得SVR的有效方法。

(3)索磷布韦：van der Valk等采用索磷布韦400mg/d联合RBV 800 mg/d方案治疗了1例RBV 600～1 200 mg/d复治失败的HEV感染慢陛化患者，治疗8周后，血HEV RNA低至检测不出，但停药后仍复发。该个案报道在体内验证了索磷布韦的抗HEV活性，但尚需要更多的研究确定索磷布韦治疗是否能使HEV感染慢性化患者获得SVR。

HEV感染慢性化的预防

免疫功能不全患者感染HEV后，经过HEV急性感染阶段，高达60%的患者将会发生HEV感染慢性化，且容易发生肝纤维化，甚至肝硬化。因此，为免疫功能不全者接种HEV疫苗和治愈已发生的HEV急性感染均是阻止HEV感染慢性化的重要手段。

1.接种HEV疫苗

Zhu等的随机对照研究显示，接种重组HEV疫苗239后随访的1～12个月，对照组疫苗保护率高达100%(95%CI：72%～100%)，不良事件少而轻微，疫苗保护率仍高达86.8%(95% CI：71%～94%)。虽然HEV疫苗在健康青壮年中是安全有效的；但是，目前尚无足够证据表明HEV疫苗在免疫功能不全人群中依然是安全有效的，因此，在此类人群中接种HEV疫苗应做好知情同意。

2.治愈HEV急性感染

Bauer等回顾性分析了23例免疫性疾病患者在使用免疫抑制剂治疗期间发生HEV急性感染后的转归情况，研究发现，通过调整免疫抑制剂方案和(或)使用RBV抗病毒治疗可清除HEV，随访3～55个月(平均29个月)亦未见HEV感染复发。该研究结果提示，实施“治疗即预防”策略——积极治疗已出现的HEV急性感染，可有效减少免疫功能不全患者发生HEV感染慢性化。

信源：马元吉, 唐红. 戊型肝炎病毒感染慢性化的研究进展[J]. 中华肝脏病杂志, 2017, 25(10): 785-788.

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