支气管哮喘(简称哮喘)是一种特应性疾病，其特点是慢性呼吸道炎症，临床表现为不同程度和不同时间出现的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽，伴有可逆性的呼气气流受限。2010年国内儿童哮喘流行病学调查显示，中国城区儿童哮喘总患病率为3.02%，比10年前上升了52.53%。随着哮喘发病率的增高，国内外针对哮喘的诊治指南也有较快的更新。哮喘分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。哮喘急性发作的定义根据2017年版全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma，GINA)是指哮喘症状和肺功能急性或亚急性加重，包括呼吸困难、咳嗽、喘息、胸闷等症状加重及肺功能进行性下降。哮喘急性发作会导致患儿急诊就诊和住院，严重者甚至威胁生命。因此，急性发作期的有效治疗与哮喘缓解期的控制治疗同等重要。现主要比较不同指南在儿童哮喘急性发作期治疗方面的异同，包括总体治疗原则、呼吸支持、抗哮喘药物等方面。本文仅就抗哮喘药物展开，全文见中华实用儿科临床杂志第32卷16期。

抗哮喘药物

1.吸入速效β₂受体激动剂(SABA)　

吸入SABA是所有哮喘患儿首选的缓解药物，是哮喘急性发作时的一线用药，近期荟萃分析表明SABA[异氰酸酯胶(pMDI)经储物罐给药]治疗使哮喘急性发作年幼儿的住院率下降44%，使年长儿的急诊住院时间缩短33 min。2014年版SIGN建议应尽可能早期使用，药物选择及剂量：每次吸入沙丁胺醇2.5～5.0 mg或特布他林5～10 mg，以上2种药物疗效无明显差异，但异丙肾上腺素雾化吸入疗效不如前者。使用方法：氧驱动(氧气流量6～8 L/min)或空气压缩泵雾化吸入，第1小时可每20 min 1次，以后根据病情每1～4 h重复吸入治疗。或使用pMDI经储雾罐吸药，每次单剂喷药，2017年版GINA指出中重度哮喘发作时，第1小时SABA连用4～10喷，每20 min 1次，可及时有效改善气流受限(A级)，2012年版ICON建议为2～10喷。之后每3～4 h 4～10喷，最多每1～2 h 6～10喷(2017年版GINA)。如在3～4 h接受10喷SABA治疗后仍未改善，则需住院治疗(D级)。2017年版GINA和2016年版中国指南对吸入SABA的药物剂量及使用方法的推荐类似。2017年版GINA和2014年版SIGN均认为对中重度哮喘患儿，pMDI经储物罐吸药较雾化器更有效。研究发现，pMDI经储物罐吸药的急诊住院时间较短，但2种给药方法在肺功能改善方面的疗效相当(A级)。

如无条件使用吸入SABA，可使用肾上腺素皮下注射，但应加强临床观察，预防心血管等不良反应的发生。药物剂量及使用方法：2007年版NAEPP建议每次皮下注射11 000 (1 mg/mL)肾上腺素0.01 mL/kg，最大剂量不超过0.5 mL。必要时可每20 min重复1次，但不超过3次。2017年版GINA指出肌肉注射肾上腺素是与血管神经性水肿或过敏相关哮喘的标准治疗，但不推荐用于其他因素引起的哮喘急性发作。

β2受体激动剂静脉应用不推荐作为严重哮喘的常规治疗(2017年版GINA, A级)。β2受体激动剂静脉应用的药物剂量及方法：2014年版SIGN同2016年版国内指南，即沙丁胺醇15 μg/kg缓慢静脉注射并持续10 min以上；病情严重需静脉维持滴注时剂量为1～2 μg/(kg·min)[≤5 μg/(kg·min)]。关于特布他林的静脉使用，2017年版GINA指出，在<5岁儿童中，特布他林2 μg/kg静脉注射5 min以上，之后5 μg/(kg·h)持续静脉注射(C级)。指南指出，β2受体激动剂静脉应用时易出现低钾血症和心律失常等严重不良反应，使用时要严格掌握指征及剂量，期间需严密观察患儿，并做心电图、血气及电解质等监护，根据临床症状和不良反应及时调整剂量。

关于特布他林的皮下注射，研究显示特布他林持续皮下注射可能对严重哮喘有益，但随机对照试验并未评估其疗效和安全性。2007年版NAEPP建议特布他林0.01 mg/kg皮下注射，每20 min重复1次(最多3次)。口服β2受体激动剂不能改善婴幼儿哮喘急性发作的临床症状或缩短住院时间，2014年版SIGN指南不推荐其作为哮喘急性发作期治疗。2007年版NAEPP指出β2受体激动剂全身治疗与雾化吸入治疗相比无明显优势。

关于长效β2受体激动剂福莫特罗联合布地奈德单一吸入制剂，研究显示口服甲泼尼龙片的急诊哮喘患者接受福莫特罗联合布地奈德单一吸入制剂治疗的疗效与SABA的疗效及安全性相似，能降低4～11岁儿童哮喘急性发作率(B级)。2012年版加拿大胸科学会(Canadian Thoracic Society，CTS)认为其可作为≥12岁哮喘患儿的应急缓解药物。2017年版GINA也提出某些国家不推荐福莫特罗联合布地奈德单一吸入制剂用于治疗<12岁的哮喘急性发作患儿。

2.糖皮质激素(GC)

全身应用GC是儿童重症哮喘发作的一线治疗药物，早期使用可以减轻疾病的严重程度，建议在发病1 h内即开始用药。荟萃分析发现GC口服用药与静脉用药疗效相当。药物选择及剂量：口服泼尼松或泼尼松龙1～2 mg/(kg·d)(最大剂量：≤2岁者≤20 mg/d，3～5岁者≤30 mg/d，>5岁者≤40 mg/d)(A级、B级)，疗程3～5 d(2017年版GINA、2016年版中国指南)。静脉使用甲泼尼龙1～2 mg/kg[2017年版日本儿童哮喘指南(JAGL)为0.5～1.5 mg/kg]，根据病情可间隔4～8 h(2017年版JAGL建议为6～12 h)重复使用，疗程不超过10 d(2007年版NAEPP、2016年版中国指南)。静脉注射琥珀酸氢化可的松，2016年版中国指南建议5～10 mg/kg (2014年SIGN建议为4 mg/kg，每隔4 h重复1次)，2017年版JAGL建议为5～7 mg/kg，每隔6～8 h重复使用。口服地塞米松片也是一个选择用药，其可持续72 h，有研究显示口服地塞米松0.6 mg/(kg·d) 2 d与口服泼尼松5 d的疗效相当。但口服地塞米松片超过2 d，则需考虑其代谢方面的不良反应。

关于大剂量ICS，即雾化吸入布地奈德悬液1 mg/次，每6～8 h 1次，对儿童哮喘急性发作是否有帮助？有研究认为大剂量ICS(1 600 μg/d)分4次使用连续5～10 d，可减少对口服GC的需求。之前未使用过ICS的患儿，可以使用双倍的最低ICS剂量并维持使用数周或数月(D级)，但对已在使用ICS治疗的年长儿，双倍剂量ICS的疗效不明显。研究显示大剂量ICS能降低哮喘相关病死率或住院率(A级)，第1小时内的大剂量ICS治疗可降低未接受全身GC治疗哮喘患者的住院需求(2017年版GINA，A级)，多数患者予ICS带药回家治疗可预防重度哮喘急性发作(B级)。荟萃分析表明，ICS治疗可降低哮喘急性发作患儿的住院率，但在肺功能和临床评分方面无改善，不能代替全身GC在哮喘急性发作期治疗中的作用。2014年版SIGN也认为病情严重时不能以吸入治疗替代全身GC治疗，以免延误病情。且需注意大剂量ICS的不良反应，尤其是反复使用时，要密切监测患儿。目前尚无大剂量ICS在≤5岁儿童中应用的相关研究。

3.抗胆碱能药物　

抗胆碱能药物是儿童哮喘联合治疗的组成部分，也是5岁以下儿童哮喘急性发作期时第1小时的附加治疗(2017年版GINA)。荟萃分析表明，联合使用异丙托溴铵可降低严重哮喘发作患儿的住院率，与单独使用SABA或异丙托溴铵相比，住院率分别下降了27%和74%，能显著改善肺功能，但不能缩短住院时间。2017年版GINA、2014年版SIGN和2016年版国内指南建议，对β2受体激动剂治疗反应不佳的哮喘中重度急性发作患儿，应尽早联合使用抗胆碱能药物吸入。药物剂量：异丙托溴铵每次2喷80 μg，或通过雾化器吸入250 μg，每20 min 1次，最多使用1 h(2017年版GINA)。2016年版中国指南根据体质量建议异丙托溴铵每次250～500 μg，或联合沙丁胺醇2.5～5.0 mg雾化吸入，每20 min重复1次，连续使用3次(2014年版SIGN、2007年版NAEPP)。

4.氨茶碱　

考虑到静脉注射茶碱或氨茶碱疗效及安全性不如SABA，多个指南均不推荐其用于轻中度哮喘急性发作的治疗(2017版GINA、2014版SIGN、2017版JAGL)，可用于严重哮喘或对初始治疗无效且威胁生命的患儿(2017版GINA、2014版SIGN)。药物剂量：2016年版中国指南建议负荷量4～6 mg/kg(≤250 mg)，缓慢静脉滴注20～30 min，继之持续滴注维持剂量0.7～1.0 mg/(kg·h)[2014年版SIGN建议为0.5～0.7 mg/(kg·h)]，已口服氨茶碱者可直接维持剂量持续静脉滴注，注意监测血清氨茶碱浓度，并严密监测心电图。

5.硫酸镁　

研究显示硫酸镁可作为9 g/L盐水的替代溶液(250 mmol/L溶液中2.5 mL)联合沙丁胺醇及异丙托溴铵雾化吸入。荟萃分析指出硫酸镁雾化吸入不能代替SABA治疗哮喘急性发作，硫酸镁雾化吸入可能会改善严重哮喘急性发作的肺功能，表明其在严重哮喘患者中的作用更明显。2014年版SIGN不推荐硫酸镁雾化吸入治疗用于治疗轻中度哮喘患儿(A级)，对于氧饱和度<92%的严重哮喘患儿可在第1小时将150 mg硫酸镁加入到沙丁胺醇和异丙托溴铵中同时雾化吸入治疗(C级)。除了抗胆碱能药，硫酸镁吸入也是2017年版GINA中建议作为2～5岁儿童哮喘急性发作时第1小时的附加治疗，尤其是症状持续少于6 h的患儿，使用方法为1 h内3次，总剂量为150 mg。

关于硫酸镁的静脉使用，荟萃分析显示其可有效改善严重哮喘患儿肺功能，并降低住院率，且未见严重不良反应。另一项大样本随机对照试验显示，硫酸镁静脉注射或雾化吸入治疗哮喘急性发作与安慰剂相比无明显优势，但这项研究并未纳入严重哮喘。表明研究数据资料有限，硫酸镁静脉使用的证据不足。指南不推荐硫酸镁静脉滴注作为哮喘急性发作的常规治疗。2017年版GINA建议，对初始治疗无效且有持续低氧血症的严重哮喘急性发作患儿，可使用静脉注射硫酸镁(A级)，推荐使用方法为40～50 mg/kg(最多2 g)，缓慢静脉滴注(20～60 min)。不良反应包括低血压、抑郁、肌无力、一过性面色潮红、恶心等，通常在药物输注时发生。如过量可静脉注射100 g/L葡萄糖酸钙拮抗。

6.氦氧吸入治疗　

氦氧吸入治疗，常用氦氧比例为80：20或70：30，可通过雾化器及面罩吸入。荟萃分析显示，氦氧吸入治疗常用比例为70：30，平均使用时长为120 min，氦氧吸入治疗可显著改善严重哮喘发作者的呼气峰流速，降低住院风险和改善哮喘严重程度。研究显示，沙丁胺醇通过氦氧持续吸入治疗可以显著改善2～18岁中重度哮喘患儿的临床症状。威胁生命或经常规治疗1 h后仍未改善的危重哮喘患儿可考虑应用氦氧吸入治疗。但考虑气体不易获得、经济性及技术问题，氦氧吸入治疗不推荐作为哮喘急性发作的常规治疗(2017年版GINA、2014年版SIGN)。

3.7　白三烯调节剂　

白三烯调节剂口服或静脉使用在哮喘急性发作治疗中的证据有限。研究表明早期口服白三烯调节剂能改善哮喘症状，并降低医疗就诊率。一项研究发现静脉使用孟鲁司特用药10 min内即起效，并可维持缓解哮喘阻塞症状2 h。但目前没有证据支持口服或静脉注射白三烯调节剂可以作为哮喘急性发作的常规治疗(2014年版SIGN、2017年版GINA)。

小结

目前关于哮喘的诊断和防治指南比较公认的是GINA，2017年版GINA建议儿童哮喘急性发作期时的首选治疗方案为SABA、吸氧、GC(口服或静脉)；抗胆碱能药物和静脉硫酸镁仅推荐用于对初始治疗无效的严重哮喘急性发作；多个指南均不推荐常规胸部X线或使用抗生素(除非有强烈的证据支持细菌感染，如发热、脓痰或影像学表现为肺炎)。在院内或重症监护室，2012年版ICON建议持续吸入β2受体激动剂或静脉应用沙丁胺醇作为附加治疗(B级)，必要时可以考虑静脉使用氨茶碱、硫酸镁或氦氧吸入治疗。出院后，2017年版GINA建议开始使用哮喘控制药物治疗或升级原先剂量，并维持2～4周，按需使用缓解药物。

来源：李昌崇, 朱丽丽. 儿童支气管哮喘急性发作期治疗进展——各国支气管哮喘防治指南比较[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2017, 32(16).

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