类风湿性关节炎( rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节软骨侵蚀为主要表现的全身性自身免疫性疾病。滑膜的增生和组织炎症破坏受累的关节及周围组织，引起关节畸形和功能障碍，病变可累及所有含滑膜的关节，其中以手、足最为常见。全球人口总的发病率为1%～2%，男女之比为1∶2. 5，以30～50岁为发病高峰，我国RA患病率约为0. 2%～0. 4%。大部分患者通过抗类风湿药物治疗病情即可缓解，但少数进展型RA患者对药物治疗无反应。间充质干细胞( Mesenchymal stromal cells，MSC) 可以从多种组织中分离出来，具有分化成不同细胞类型的能力，MSC同时也表现出抗炎和免疫抑制的特性，从而可能会对炎症性和自身免疫性疾病有潜在的治疗作用。该文主要讲述MSC对类风湿性关节炎的免 疫调节特性，细胞分化修复受损关节组织的潜能及其临床应用的展望。

类风湿性关节炎病理机制:类风湿性关节炎是一种常见的慢性自身免疫性炎症性疾病(autoimmune inflammatory disease，AID)，主要影响受累关节的滑膜及软骨和软骨下骨，引起自身免疫过程导致炎症和受累关节破坏。受影响的RA关节的滑膜主要是成纤维样滑膜细胞( FLS)和炎症细胞组成，引起滑膜增生。正常的无细胞滑液逐渐被炎症细胞如活化的T/B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和成纤维样滑膜细胞浸润填充。类风湿性关节炎的发病机制尚未清楚，T淋巴细胞被认为是自身免疫过程的关键细胞成分。活化的CD4 + T细胞刺激单核细胞、巨噬细胞和滑膜的成纤维样细胞产生促炎细胞因子如IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α( TNF-α) 和基质金属蛋白酶(MMP)，炎症发生在关节表面攻击下层的软骨和软骨下骨。软骨被高度增殖具有侵蚀性的FLS入侵，通过产生MMP导致软骨的破坏，激活初始破骨细胞进一步损害软骨和软骨下骨，自身反应、炎症和组织再生效率低下共同引起了关节破坏。抗细胞因子治疗已被视为类风湿性关节炎药生物疗法的关键目标，TNF-α 等细胞因子是RA进展过程中主要的炎性介质，因此，大多数RA患者对抗炎性细胞因子的治疗方案有效，局部和系统性症状均有明显改善。然而在类风湿性关节炎确诊时，很多患者已经发生软骨甚至软骨下骨破坏，以至于关节畸形，此时上述治疗方式意义不大，无法修复已经形成的关节破坏。

间充质干细胞的来源及特性:间充质干细胞存在于骨髓以及其他组织中，包括脂肪、滑膜、软骨膜、骨膜、软骨。它有能力分化成三大谱系: 软骨细胞、成骨细胞和脂肪细胞。重要的是，间充质干细胞也有能力调节免疫反应，改善血管生成和防止纤维化，间充质干细胞这些独特的性质赋予它们治疗风湿性疾病的潜能。

间充质干细胞的免疫调节作用:间充质干细胞可以有效的调节免疫反应，显示出抗淋巴增殖和抗炎能力。已分化的间质细胞如成纤维细胞，在体外实验也可以抑制T细胞增殖。间充质干细胞可以募集和调节以及维持调节性T淋巴细胞的表型和功能。间充质干细胞有可能直接或间接抑制自身免疫性疾病相关的Th1、Th2 和Th17细胞，以及细胞毒性T 淋巴细胞。静脉单次注射间充质干细胞防止了严重关节炎的发生，并且减少了血清中的炎性细胞因子。在间充质干细胞免疫调节途径方面，研究表明MSC通过吲哚胺2，3双加氧酶(IDO)、PGE2和NO可以抑制T淋巴细胞的增殖。利用其免疫调节特性，间充质干细胞移植被用于治疗多种自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症( MS)和克罗恩病(CD)等。

间充质干细胞移植的临床应用:大部分的RA患者通过服用抗类风湿药物如传统的非甾体抗炎药( NSAIDs)和COX-2抑制剂(如昔布类)、抗风湿药(如柳氮磺吡啶、甲氨喋呤)以及糖皮质激素和生物制剂(如依那西普、阿达木单抗)，病情能得到很好的缓解。但是上述治疗疗效不明显，病情持续进展或已经产生软骨和软骨下骨损伤的患者则需要忍受类风湿性关节炎的长期困扰，因此急需一种新的 治疗方法来填补这一医疗空白。

目前临床上间充质干细胞主要应用于以下几个领域:软骨、骨、肌肉、肌腱和神经细胞组织再生;细胞相关基因治疗;细胞移植治疗免疫疾病如移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、自身免 疫性脑脊髓炎、多发性硬化症等。3例接受关节腔内注射间充质干细胞治疗严重RA的病例，患者治疗后VAS和KWOMAC评分以及临床症状均有显著改善。4例接受间充质干细胞移植的难治性RA的病例，随访时间1～6个月不等，其中3例患者的血沉、DAS -28和VAS评分均有改善。

展望：到目前为止，临床上利用间充质干细胞治疗类风湿性关节炎展现出了MSC应用于自身免疫性疾病治疗的潜力。体外实验表明间充质干细胞具有免疫抑制特性，MSCs表面缺乏Ⅱ类 MHC分子和免疫共刺激分子的表达，能够逃避免疫监视，异体MSCs也不会引起移植排斥反应。间充质干细胞来源广泛，可以减轻患者的痛苦并节省时间。间充质干细胞的培养方式可能会影响细胞的免疫特性以及分化潜能，所以培养和扩增方式的规范化是很有必要的。人类间充质干细胞培养不同时间的遗传学研究表明，间充质干细胞稳定遗传，不会积聚染色体异常。短期、旁分泌介导的抗炎和抗滑膜细胞增殖的调节作用已经得到了证明。

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