白云、马艳萍，云南省第一人民医院,昆明理工大学附属医院生殖医学科

 

近30年来,随着促排卵药物的应用和辅助生殖技术(assistedreproductivetechnologies,ART)的发展,多胎妊娠的发生率显著增加。美国人口动态统计结果显示1960—1970年间,双胎出生率与单胎平行,而三胎出生率保持稳定。然而,自1980—2004年间,双胎出生率增长70%,三胎出生率自1980—1998年间增长超过400%[1-2]。多胎妊娠可导致不良妊娠结局及围产期结局,并给社会和家庭带来了巨大的负担。因此,多胎妊娠上升的趋势目前受到全球生殖界的高度重视。Land和Evers[3]在2013年ESHRE会议中提出,不孕治疗的根本目的不是实现成功的妊娠,而是为不孕夫妇带来一个健康正常的孩子。多胎妊娠应该被认为是助孕治疗最主要的不良结局。目前,许多对于减少多胎妊娠的策略被实施,包括减少体外受精-胚胎移植(invitrofertilization,IVF)每周期移植胚胎数目、采用自然周期取卵方案或者减少促排卵周期促排卵药物的使用[4]。多胎妊娠减胎术(multifetalpregnancyreduction,MFPR)作为多胎妊娠的补救措施在临床得到了越来越广泛地应用,对于改善妊娠结局起到了关键作用[5]。近年来,不断有新的理念和方法应用于该项技术,本文就目前MFPR发展现状做一综述。

 

1 多胎妊娠的概况

 

1.1多胎妊娠的定义

 

一次妊娠同时怀有≥2个胎儿时称为多胎妊娠。多胎妊娠是人类妊娠中的一种特殊现象,以双胎多见,三胎少见,四胎及四胎以上妊娠罕见。≥3胎的妊娠称为高序多胎妊娠。

 

1.2多胎妊娠的发病率

 

以美国为例[6],其2008年多胎出生占总出生例数的3.26%,约60%的双胎妊娠来源于自然妊娠,大

概21%~32%的双胎妊娠为排卵诱导或超促排卵治疗所致,而ART治疗导致的双胎仅占8%~16%。然而高序多胎中仅有20%为自然妊娠,约39%~67%为排卵诱导和超促排卵治疗,约13%~44%为ART所带来。虽然自然妊娠占据了双胎的大多数,但由超促排卵和ART发生双胎、高序多胎分娩的几率分别是自然妊娠的20倍和100倍。因此,超促排卵治疗和ART带来的多胎几率增加是肯定的。

 

2 多胎妊娠的相关风险

 

2.1孕产妇并发症

 

许多妊娠并发症的发生率在多胎妊娠中明显增加。据统计[7],完全自发性流产在四胎发生率为25%,三胎为15%,双胎为8%。根据美国生殖协会统计数据显示[8]:与多胎妊娠相关的最重要的母亲并发症主要包括先兆子痫、妊娠期糖尿病和早产,先兆子痫在单胎、双胎、三胎和四胎的发病率分别为6%、10%~12%、25%~60%、>60%。世界卫生组织数据[7,9]提示妊娠期糖尿病的患病率与胎儿数有关,单胎为3%,双胎为5%~8%,而三胎>10%。有学者[10]曾对比利时1993—2002年10年间的50万例分娩进行回顾性分析。该结果显示,与同期总的剖宫产率14.4%相比,双胎和三胎的剖宫产率分别达到20.4%和86.6%,较高的剖宫产率将带来更多的产妇并发症。既往欧洲数据显示[11]多胎孕产妇死亡率(每10万例分娩10.2~14.9)与单胎(每10万例分娩4.4~5.2)相比有明显差异。另外,孕产妇社会孤立、抑郁症等心理健康问题在多胎孕产妇中尤为突出,由此引伸的儿童虐待等社会问题也在多胎患者特别是早产患儿家庭尤为突出[12-13]。

 

2.2围产期新生儿风险增加

 

1960—1994年期间,国外大量研究结果提示[14-17],三胎的平均孕周为32~35周之间,新生儿体重在1500~2000g之间。这些妊娠结局的指标至今并未提高。据美国2008年人口统计数据显示[18]:三胎、四胎、多于四胎数的新生儿出生平均体质量分别为1666g、1371g、1253g,此外,三胎的平均出生孕周甚至减少为32周。低体质量新生儿和早产带来的是围产儿死亡率的上升。既往有学者[9]随访观察了1993~2002年间2万多名在诱导排卵下形成的多胎分娩,与同期单胎分娩比较,围产儿死亡率单胎仅1%,双胎为2.8%,三胎高达6.2%。2.3出生儿童健康问题尽管多胎妊娠的早产儿和低体质量儿通过抢救得以在产后早期存活,可是他们依然需要面临身体及发育的残障。出生儿童残障的风险随胎儿数上升而增加,有学者统计[19],至少一个孩子残障在双胎、三胎、四胎的比率分别为7.4%、21.6%和50.0%。脑瘫是早产和多胎造成的最重要的神经功能缺损。有学者[20]在对多胎妊娠进行流行病学调查显示,双胎中发生脑瘫的风险是1.5%,三胎为8%,而四胎接近50%,可见高序多胎妊娠脑瘫发生率明显高于双胎和单胎妊娠。除了早产和低出生体质量是构成脑瘫的主要外因之外,双胎生长不一致、双胎输血综合征、多胎之一死亡等多胎内在因素使胎儿在宫内处于缺氧状态或脑灌注下降,从而增加多胎妊娠脑瘫发病率[21]。此外,早产儿视网膜病和支气管肺发育不良均对出生人口素质产生不良影响。

 

 

2.4经济支出增加

 

相比较单胎而言,多胎不孕症夫妇更高的医疗支出主要是由于产科治疗、新生儿重症监护以及出生儿童残障后序的康复治疗。产科保健费用的增加主要是根据用药情况,住院天数,额外的随访调查和手术分娩中产生的费用[9]。双胎、三胎、四胎的产科保健费用分别是单胎的2.1、4.5、7倍之多[22]。Petrou[23]通过回顾新生儿住院费用的经济影响文献,得出结论:在美国,平均花费在极低出生体质量和低体质量初生儿的医院费用分别为39483美元和22541美元,这对于许多美国普通家庭来说不是一笔轻松的费用。然而在新生儿时期之后,健康恢复的费用仍在继续支出。对于低出生体质量儿童,直至其8岁期间的健康恢复和教育支出平均为正常出生体质量儿童的17倍[24]。所有的数据都在表明早产儿及低出生体质量儿对于家庭和社会的经济负担都是极大的。

 

3 MFPR

 

3.1MFPR的定义

 

在多胎妊娠早期妊娠或中期妊娠过程中减灭一个或多个胎儿,改善多胎妊娠结局。自1976年首例手术报道以来[25],经过近30年的不断进步,已成为改善多胎妊娠结局的重要方法。

 

3.2MFPR的适应证

 

根据2016年我国ART规范指南:①自然妊娠及ART助孕妊娠三胎及三胎以上的患者必须减胎,根据患者情况,建议减至单胎或双胎,避免三胎或以上的妊娠分娩;双胎妊娠应充分告知风险,应减胎;②产前诊断多胎妊娠中有遗传病、染色体病或结构异常胎儿者;③早期妊娠诊断为多胎妊娠需要减胎,但如夫妇一方有染色体异常、先天畸形儿分娩史、孕妇高龄,可保留至妊娠中期,根据产前诊断结果再选择性减胎;④高龄孕妇、疤痕子宫、子宫畸形、宫颈机能不全等多胎妊娠应减为单胎;⑤孕妇合并其他疾病,如高血压、糖尿病等,建议减为单胎。

 

3.3MFPR目标胎儿的选择

 

孕早期多胎妊娠首先需确定多胎妊娠的绒毛膜数和羊膜囊数,综合双胎的膜性、妊娠囊的位置、胚胎发育的一致性等因素选择:选择有利于操作的妊娠囊,如最靠近阴道壁的妊娠囊;选择含有最小胚体的妊娠囊;选择靠近宫颈的妊娠囊;对于孕早期多胎妊娠含有单卵双胎(monozygotictwinning,MZT)的高序多胎妊娠者,原则上建议当宫内一胎囊为单绒毛膜单胎,另一胎囊为单绒毛膜双胎时,首选对单绒毛膜双胎行减胎术,保留单绒毛膜单胎。

 

孕中晚期多胎妊娠者需通过超声确定各胎儿妊娠囊的位置、胎儿大小、胎盘附着部位、脐带附着处及绒毛膜性等。

 

3.4减胎术方法

 

3.4.1经阴道减胎术对于孕7~8周者,确定穿刺针尖位于胚胎内后,负压抽吸;对于孕8~9周者,稍大的胚胎难以在负压下被吸出,可采用反复穿刺胚胎心脏并抽吸胎心的方法;对于孕9~12周者,由于胚胎较大者,可在针尖进入胎心搏动区时,回抽无液体或少许血液,然后注射体积分数10%氯化钾0.6~2mL。

 

3.4.2经腹部减胎术药物注射:适用于孕中、晚期非单绒毛膜双胎;射频消融减胎术:可用于孕15周以上的含单绒毛膜双胎的多胎妊娠。其他方法有血管栓塞、单极电凝、脐带激光凝固术、胎儿镜下脐带血管结扎术、脐带血管双极电凝术。

 

4 影响MFPR减胎结局的临床因素

 

4.1减胎孕周

 

多胎妊娠孕早期在阴道B超引导下进行选择性MFPR,减少妊娠胎儿个数,因其操作简单、手术时间短、机械性损伤小有效地降低了因多胎妊娠导致的并发症风险,得到了国内外生殖界的普遍认同[26-28]。朱小风等[27]认为,减胎时机应选在孕6~10周,此时孕囊较小、胚胎易于穿刺,术后易于吸收,不受凝血功能影响,并发症少,应在有原始胎心搏动的前提下尽早施行B超引导下经阴道胚芽吸取减胎术。赵霞[29]通过对123例多胎妊娠行减胎术后的妊娠结局进行回顾性分析,结果显示孕8周后行减胎术的患者术后流产率明显高于孕8周前行减胎术的患者。分析可能原因是推迟MFPR时间,生长较大的胚胎也许会增加MFPR手术的程序和时间,较大胚胎的选择性减灭也许会造成子宫更为强烈的应激反应,被减灭胚胎的吸收需要更多的时间,造成子宫无菌性炎症的时间延长,而增加流产的几率。可是,早孕期减胎仍存在一些缺陷。一些国外学者认为[30],许多自发性流产易于早孕期发生,有可能使减胎术无效;另外,胎儿大体发育情况孕早期B超不能显示,这有可能会导致减灭“正确”的胎儿,而留下“错误”的胎儿。所以,许多生殖中心将减胎术时间延至孕中期(孕11~24周)进行,在减胎术前,行B超扫查胎儿发育情况并测量胎儿颈后透明层(nuchaltranslucency,NT)以筛查异常胎儿,明确减胎对象。但是Glujovsky等[31]的研究认为,众多影响因素中,只有最初的孕囊数、母亲年龄和体质量指数(BMI)与自然减胎有关,双胎和三胎的自然减胎发生率要低于单胎,推断胚胎之间存在协同作用,为继续妊娠和胚胎的生长创造更适宜的环境。总而言之,目前减胎孕周的选择仍有争议,但减胎孕周的选择并不是决定妊娠结局好坏的决定性因素。手术时机需根据临床操作时具体需要及患者具体情况而定。

 

4.2手术方式

 

蒋芳美[32]对孕早期(6~11周)多胎妊娠患者行不同减胎术进行比较,观察其安全性及对妊娠结局的影响,结果显示对孕6~7周的孕妇行胚胎抽吸术、对孕8~9周的孕妇行机械性胚胎破坏术、对孕9~11周的孕妇行穿刺心搏处注KCl术,得出的结论为3种不同减胎术均可在早孕期多胎妊娠中得到满意的减胎结果。中孕期选择性减胎的方法有多种,对于非单绒毛膜双胎,KCl减胎术简单安全有效。而单绒毛膜双胎,由于可能存在动脉与动脉吻合、静脉与静脉吻合、动脉与静脉吻合,使用氯化钾心内注射减胎有可能导致另一胎儿也死亡,因而需要采用血管闭塞技术阻断脐带血流。射频消融技术的应用是减胎技术的一次创新,其是一种使用高频电波通过热损伤致蛋白变性和凝固坏死导致细胞死亡。业已证实该技术对周围区域不会造成明显的温度升高,一般不超过2℃,射频引起的损伤范围亦不超过2cm。Paramasivam等[33]2010年报道的35例复杂性单绒毛膜多胎妊娠的射频消

融选择性减胎术,全部是一次性进针成功,手术成功率100%。李红燕等[34]2012年首次报道对6例复杂性多胎妊娠孕妇实施射频消融选择性MFPR取得了理想的结果。射频消融术是否完全是一种有效、安全的针对复杂性MFPR方法,有待于更多临床研究。

 

4.3起始及最终胚胎的数量

 

2001年Evans等[5]通过对多中心3513例完整减胎病例进行回顾性分析,得出结论为随着减胎技术经验的不断积累,减胎后的妊娠结局有了很大的进步,妊娠丢失率和早产率明显降低,总的妊娠丢失率与起始及最终胎儿数量有关,起始及保留胎儿数目越多则妊娠丢失率越高。双胎之间新生儿体质量差异程度随着初始胚胎数量增加而增加。2012年美国生殖学会[8]发表的指导建议并没有给出关于减胎个数的明确建议,其认为高序多胎减胎受到伦理因素的影响,故缺乏对于减胎疗效评价的随机对照研究及Meta分析,不能给出建议。邹薇薇等[35]通过对比ART助孕获得多胎妊娠行经阴道减胎术减为双胎患者与减为单胎患者的妊娠结局与新生儿结局,结果显示减为双胎组胎膜早破发生率、早产发生率、新生儿低出生体质量发生率、新生儿重症监护室(NICU)入住率均高于减为单胎组,故研究推论出多胎妊娠实施减胎术中减为单胎更为安全。马淳等[36]研究结果亦显示多胎妊娠减为单胎后,在降低早产率方面有明显优势,有利于改善母-胎结局。MFPR术最初的发展是用于解决高序多胎妊娠,并且过去普遍的共识是减至双胎以获得可接受的围产期发病率和死亡率。近年来,生殖界开始更多地选择将双胎减为单胎的。因为有些学者[37-38]观察到将双胎减为单胎后其妊娠丢失率(1.9%)较保留双胎者(10%)更低,这有利于改善妊娠结局。可是另一些学者发出了不同的声音,Carreno等[39]报道,保留双胎妊娠的妊娠丢失率较保留单胎妊娠为低,尽管保留双胎者分娩孕周稍短,一般也可达33周以上分娩,保留1胎者至孕中期流产率明显较多。2015年Mheen等[40]通过将接受减为单胎的双绒毛膜双胎、未接受减胎的双绒毛膜双胎和原始单胎三者进行比较,结果显示接受减胎后的单胎妊娠孕周较未减胎平均增加了2周(由37.1~38.9周),但与原始单胎(40.1周)相比仍有差距。另一方面,减至单胎导致了24周前流产率和围产儿死亡率增高。同时还发现,减至单胎的患者在35周比起未减胎的双胎孕妇有更大的可能性发生早产,延长的2周孕周并没有减少围产期死亡率。此研究作者认为通过将双胎减至单胎来提高妊娠结局并不被推荐。因此,关于保留胎儿个数的问题尚缺大量、可靠的临床统计资料。

 

4.4是否合并单绒毛膜性双胎

 

2009年的一项Meta分析显示[41],在接受ART治疗的不孕症患者中。MZT的发生率显著升高,是自然受孕MZT发生率(0.42%)的2~20倍。有学者认为[42],IVF-ET后MZT增加,可能与诱导排卵及对卵子及透明带的显微操作,如卵胞质内单精子显微注射(ICSI)或辅助孵化(AH)等有关。约60%的MZT为单绒毛膜双胎,其胎盘间血液循环往往相通,如动静脉吻合可能会引起严重的双胎输血综合征;单羊膜囊双胎时,2个胎儿的脐带偶可相互缠绕或受压,发生血液循环障碍,致使胎儿死亡。此外,双胎妊娠中尤其是单羊膜囊双胎,胎儿畸形发生率较单胎高。故对于合并单绒毛膜双胎的多胎妊娠,选择性减胎时原则上首选减灭单绒毛膜双胎孕囊[25]。但中国前三十年因受到计划生育政策的影响,很多低生育能力夫妇要求保留双胎,不少国内学者针对合并单绒毛膜双胎的多胎患者进行了多种减胎方式的尝试。Li等[43]2013年首次对含单绒毛膜双胎的三胎行单绒毛膜双胎中一胎减灭术的可行性及有效性进行评价,均采取早孕期(6~8周)行不注射KCl的抽吸术,相比较减灭三绒毛膜三胎后保留双胎的患者,只减灭单绒毛膜中一胎的患者有着更高的晚期流产率和早产率以及更低的足月产率和抱婴回家率,同时双胎出生体质量不一致比率达到25%,故对于这部分三胎患者,研究者建议第一选择仍是减灭双绒毛膜双胎保留单胎。耿嘉瑄等[44]通过对比行单绒毛膜双胎中一胎减灭术的三胎妊娠与同期非减胎双胎妊娠的妊娠结局及新生儿情况,结果行减灭单绒毛膜双胎中一胎的减胎术有近一半的患者另一胎会发生自然减灭,余保留双胎的妊娠结局和新生儿一般情况与非减胎双胎妊娠组无统计学差异。笔者亦不鼓励采用这样的方法减胎,保留单活胎生育是更好的选择。2016年我国二胎政策开放,对于这部分含单绒毛膜双胎的三胎患者,临床医生应更向患者推荐减灭单绒毛膜双胎保留单胎以获得更好的妊娠结局。

 

5 减胎术前的产前诊断

 

既往大多数的选择性减胎多根据术中胎儿情况(包括体位、胎盘位置、绒毛膜性等)、手术操作难易程度及非介入性产前诊断技术如B超检查提示的胎儿颈项透明层厚度、胎儿畸形等指导进行,但这种方法难以检测出无重大超声检查结构畸形胎儿的染色体畸形情况,并且不能确诊存在非致死性畸形的胎儿是否为染色体畸形。传统MFPR的病例中胎儿染色体检测情况主要依赖于减胎后中孕期羊水穿刺检查,但此时检出的染色体异常胎儿已在减胎时被保留,患者将不得不面临分娩染色体异常胎儿或者引产的选择。因此对于许多高龄或染色体疾病的特殊多胎患者,减胎前先行绒毛膜取样术(chorionicvillussampling,CVS)给予了他们第三种更好的选择。手术一般于孕10.5~11周进行,而通过荧光原位杂交(FISH)技术进行遗传分析比较受到医生推崇[25],因其能减少周转时间并且能排除主要的非整倍体和性染色体失常。目前CVS国外应用越来越多,但国内应用尚少。

 

总而言之,多胎妊娠较单胎妊娠并发症高,围产儿病死率高,对于保障母婴安全,提高人口素质有着非常不利的影响。减胎术的不断成熟和进步对于改善多胎妊娠患者的妊娠结局起到了关键作用。对于减胎孕周、个数及减胎对象的选择,应根据患者个体具体情况进行个体化选择,且准确的减胎术前诊断和安全有效的手术方式对多胎妊娠减胎术尤其重要。未来CVS等产前诊断的更广泛更成熟应用对于保障出生人口素质具有十分重要的意义。随着二胎政策的开放,临床医生及不孕症患者都需要对不孕治疗有更新的理解,不孕症治疗的根本目的不是为了获得成功的妊娠,而是为不孕症家庭带

来一个健康正常的孩子,这应是所有医患共同的心愿。

 

参考文献略。

 

来源：《中华生殖与避孕杂志》，2017，37（3）：245-249

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