慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种惰性的淋巴增殖性疾病，针对CLL患者，目前已发现大量影响的预后因素，但早期标准治疗仍为观察和等待策略。而需要治疗的患者中，伴有17p-/TP53mut的CLL患者对常规初始方案治疗反应差。随着一些新药如依鲁替尼、艾代拉里斯等的出现，CLL患者的治疗迎来新时代，同时也对既往的管理策略和预后标志的地位提出挑战。
一、早期和（或）无症状患者的标准方案
CLL是成人最常见的白血病，约90%的患者初诊时为无症状、早期（Rai 0-I期，Binet A期）的CLL。这些患者中部分表现为惰性病程且不影响其预期寿命，而另一部分患者疾病进展迅速，预后差。目前的临床试验结果未能显示总生存率的获益，因此，观察和等待仍是标准治疗。
德国CLL研究组（GCLLSG）的CLL1试验评价了一套标记物对预后的影响，发现17p-、11q-、无免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变、β2-微球蛋白（β2-MG）>3.5 mg/L、淋巴细胞倍增时间（LDT）治疗<12个月和年龄>60岁是总生存率的独立影响因素。这些标记物虽然在临床中经常使用，但在目前的治疗指南中并未推荐作为早期CLL患者启动治疗的标志。约5 %的早期CLL患者尽管具有化学免疫疗法治疗中所谓的超高危标志物17p-/TP53mut，但其仍可表现为惰性病程，这些患者可能同时也存在IGHV基因突变、疾病分期早（Rai 0期）、年龄小、体能状态好及乳酸脱氢酶正常等提示预后良好的特征。因此，无治疗指征的患者诊断时存在17p-/TP53mut不能提示需要早期治疗，但需要检测更广泛的预后指标和更密切的监测。
总之，无论是否存在危险因素，观察和等待仍是早期、无症状CLL患者的标准治疗。然而，管理计划（如随访间隔）可依据患者的风险特征进行调整，即对有高风险标记（如17p-，11q-，TP53mut，无IGHV突变，高β2-MG及短LDT）的患者建议每3个月随访1次。
二、晚期和（或）有症状（活动性疾病）患者的治疗指征
1．传统化学免疫疗法：
依据国际CLL工作组（iwCLL）标准定义为需要治疗的（活动性疾病）的体能适合的CLL患者，现行首选的标准治疗方法为
GCLLSG CLL10研究在无17p-的体能适合的患者（疾病累积评分≤6分，肌酐清除率≥70 ml/min）中比较了FCR与
体能不适合的患者不适合使用FCR型方案治疗，目前已有两种新型抗体被批准用于此类患者的治疗。COMPLEMENT-1 3期随机临床试验比较了
2．17p-/TP53mut CLL患者的初始治疗：
有17p-/TP53mut的CLL患者化学免疫疗法疗效差，是标准一线治疗的主要例外群体。TP53基因缺失是17p-的分子改变，仅有TP53突变也与CLL患者化学免疫治疗预后差有关。在英国CLL4研究中，TP53突变被确认为Clb、氟达拉滨和FC方案治疗的不良预后标志。在GCLLSG CLL8研究中，对FC和FCR方案治疗后的患者进行多因素分析，TP53mut和17p-是对PFS和总生存率影响最大的两个独立标志。
其他标志，如11q-，无IGHV突变，其他基因突变（如NOTCH1，SF3B1和BIRC3），表达CD38、ZAP70和CD49d，高β2-MG和高酪氨酸激酶等也被认为与化学免疫疗法的较差结局有关。然而，与17p-/TP53mut不同的是，这些标志在临床中不能将需要不同治疗方案的CLL患者区分，因此并不能用来定义一个特定的风险人群。
尽管FCR的疗效一般优于氟达拉滨单药或FC，但在17p-/TP53mut亚组中的疗效仍然很差。CLL8随机研究比较分析了FC和FCR方案，虽然在17p-CLL亚组人群中FCR的PFS略优（FCR中位时间11.3月，而FC中位时间6.5个月），但仍低于其他基因组亚群。除CLL8研究外，使用FCR作为一线方案的17p-CLL患者的疗效总体上均不理想，来自MD安德森/梅奥诊所、CLL西班牙组和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的报道均显示，使用FCR或类似方案作为一线治疗的17p-CLL患者只有约25%达到≥3年的缓解时间。
三、靶向信号激酶途径和BCL2的新型药物治疗17p-/TP53mut和复发/难治CLL
目前出现了两大类对包括17p-/TP53mut在内的CLL均有高效活性的新型药物，即信号激酶抑制剂（如靶向B细胞受体）和Bcl2拮抗剂。这些药物可口服起效，并具有显著的疗效和耐受性。从生物学角度来说，由于这些药物不通过基因毒性来发挥作用，因此，无论是否存在p53功能障碍（即17p-/TP53mut）都应该能获得良好疗效。然而，越来越多的信息提示这些新药同样存在耐药的情况，这可能与CLL克隆的基因组不稳定性有关，其中一个常见的模式是发生Richter's转化。
1．信号激酶抑制剂（如依鲁替尼和艾代拉里斯）：
靶向B细胞受体途径是CLL一个重要的生存刺激通路，其途径组分中的许多小分子抑制剂已经用于临床。这些药物通常会导致CLL细胞从组织中逃逸进入血液，从而导致短暂的良性淋巴细胞增多，这种情况被称为伴有淋巴细胞增多的部分缓解（PRL），可持续数月之久，需与疾病进展区别。
关于信号激酶抑制剂的数据大多数来源于Bruton酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼和磷脂酰
艾代拉里斯单药治疗了13例既往接受过大量治疗的CLL患者，结果并不理想，总反应率为54%，中位PFS仅3个月。然而，在接下来的一个3期研究中，艾代拉里斯联合利妥昔单抗的结果较好，其总反应率为82%，中位PFS为17个月。但在这项研究的一个初步、回顾性亚组分析中，艾代拉里斯联合利妥昔单抗的疗效似乎未受到17p-/TP53mut的影响，提示该方案可作为这个人群的另一种有效治疗选择。然而，这还需要更多的研究去证实。
虽然靶向B细胞受体拮抗剂治疗复发/难治CLL患者达到完全缓解很罕见，但当这些药物用于一线治疗时其结果可能会有所不同。如在依鲁替尼联合利妥昔单抗的研究中，4例初治的17p-CLL患者中2例完全缓解；在一个艾代拉里斯和利妥昔单抗作为一线治疗的研究中，9例17p-CLL患者的ORR和CR分别为100%和33%。在评价依鲁替尼治疗初治17p-/TP53 mut CLL的研究中，33例患者中有32例获得治疗反应，24个月的总生存率为84%。尽管目前尚缺乏与化学免疫疗法的随机比较，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局均批准了依鲁替尼和艾代拉里斯联合利妥昔单抗用于17p-/TP53mut CLL患者的一线治疗。
2．BCL2拮抗：
BH3类似物（如ABT-737、ABT-263和ABT-199）的靶点是BCL2家族的抗凋亡成员。目前在临床开发的药物是ABT-199（也称为GDC-0199、Venetoclax），它对BCL2具有特异性，并且无BCLXL相关血小板减少的问题。无论是作为单药治疗还是与利妥昔单抗合用，ABT-199都达到了约80%的高缓解率，甚至在复发/难治的17p-病例中也报道了约25%的完全缓解率。使用ABT-199（有或无利妥昔单抗）治疗后，许多患者达到微小残留白血病（MRD）阴性，随访结果显示ABT-199可以在缓解后停药而不会导致早期疾病复发。
四、异基因干细胞移植（Allo-SCT）
有明确的证据表明，allo-SCT治疗CLL是有效的，甚至可能使晚期、化疗难治和17p-/TP53mut CLL患者获得长期的无病生存。40%～50%的超高危患者在allo-SCT治疗后保持长期缓解，但移植后较高的治疗相关死亡率（约20%）限制其使用。与移植不良预后相关的危险因素包括>3种级别疗法的前期治疗、临床晚期、明显的淋巴结肿大和移植时处于难治性疾病状态。因此，allo-SCT治疗应在17p-/TP53mut和复发/难治性CLL患者中进行，移植前诱导缓解的治疗依然需要，尤其是肿瘤负荷高的患者。在化学免疫治疗时代，早期（24～36个月）复发或难治及17p-/TP53mut的初治患者中，对于体能适合的患者应考虑allo-SCT。而鉴于新药在CLL中令人鼓舞的结果，这一地位现在受到了质疑，最近的ERIC/EBMT共识在权衡风险/收益状况后得出的结论是，初始治疗无allo-SCT的空间。尽管如此，仍推荐立即把早期复发和（或）17p-/TP53mut的CLL患者转诊到移植中心进行咨询。
五、MRD评估
MRD的评估在化学免疫疗法中已成为预后判断的重要指标。MRD阳性与复发和较短的生存相关。在CLL8试验中用4色流式细胞仪定量评估MRD显示了MRD的临床意义。与FC相比，FCR治疗方案有较低的中位MRD水平，从而延长了PFS，而MRD阴性是独立的预后因素。因此，推荐在临床试验中通过使用4色流式细胞术或标准化的等位基因特异性寡核苷酸PCR方法对MRD进行评估。然而，虽然在化学免疫疗法时代MRD阴性明确地与良好的结局相关，但这个概念在信号激酶抑制剂时代需要重新评估。
综上，等待和观察依然是早期、无症状CLL患者的标准治疗，对某些高危患者可能需要加强监测。而对于晚期有症状的患者，新药的出现为高龄、体弱的患者带来了治愈的希望，而这些新药在17p-/TP53mut和复发和（或）难治CLL患者中也展示出了令人鼓舞的结果，但这还需要进一步研究去证实。
来源：中华老年医学杂志, 2016,35(11): 1146-1149
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