肾病综合征(NS)是儿童常见的泌尿系统疾病，年发病率约2-4/10万，患病率为16/10万。糖皮质激素(GC)作为NS治疗一线用药，可通过多种途径引起生长激素(GH)分泌和合成障碍，使GH水平降低从而影响生长发育。该文对NS相关生长迟缓及其防治作一综述。

可能机制

长期使用GC治疗

GC在体内的作用广泛，多数组织的代谢都受其影响。超生理剂量GC可通过多种途径影响生长激素(GH)的分泌和合成，使GH水平降低而出现生长迟缓。GC对下丘脑-垂体轴的负反馈抑制作用影响生长激素释放激素的分泌，导致GH分泌减少。GH是出生后促进生长的主要激素，呈脉冲式分泌，GH水平降低将严重影响生长发育。GC可促进糖异生和糖原合成，使血糖升高，而血糖升高对GH分泌有抑制作用。体内许多器官和组织的正常功能都需要GC参与调节，GC可增加中枢神经兴奋性，有致兴奋、睡眠不良以及情绪改变的作用，使GH正常的脉冲式分泌节律紊乱，导致GH分泌减少。GC与细胞内特异受体结合可抑制蛋白合成、促进蛋白分解，长期处于负氮平衡不利于GH合成，严重影响生长发育，研究显示HtSDS的变化与血清白蛋白浓度呈正相关。

骨、钙代谢异常

NS患儿骨代谢水平低、甲状旁腺功能亢进和甲状腺功能低下也影响了患儿生长发育。骨代谢生化异常在NS起病时即已发生，NS患儿临床特点之一为大量蛋白尿，钙结合蛋白、维生素D结合蛋白自尿中丢失。因此大多数NS患儿存在低钙血症、高磷血症，而低钙血症可促进甲状旁腺激素(PTH)分泌，GC也可直接刺激甲状旁腺细胞分泌更多的PTH，引起继发性甲状旁腺功能亢进，PTH增多促使骨质脱钙，导致骨质疏松、生长迟缓、骨折风险增加。同时GC参与骨骼代谢，抑制骨质中胶原的合成和促进钙、磷排泄，还具有维生素D的拮抗作用。GC长疗程大剂量使用抑制成骨细胞的活性、促进成骨细胞的凋亡以及促进破骨细胞的生成，可导致骨质疏松、生长迟缓。可能的病理机制为GC能通过氧化还原途径影响破骨细胞和成骨细胞的分化和寿命，激活RANKL/WNT/β-Catenin途径，从而抑制成骨细胞分化、促进骨吸收和局部细胞凋亡，诱发骨质丢失。GC引起骨质丢失程度与GC剂量、疗程和使用方法有关。GC相关性骨质疏松无GC最小安全剂量，即使吸入小剂量GC也可导致骨质丢失。

NS病理状态

肾病本身可通过干预胰岛素样生长因子(IGF)及胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)的分泌和调节影响生长发育，GH-IGF轴是儿童骨骼生长原始动力，主要通过影响骨骺生长板软骨细胞不断增生和骨化实现骨的线性生长。NS病理状态下GH-IGF轴发生变化、尿液中流失GH和IGF-1及血清GH和IGF-1水平降低与NS患儿生长迟缓相关。NS活动期甲状腺激素连接蛋白自尿中丢失使血清总T4降低，促甲状腺激素升高，甲状腺功能减低。甲状腺激素在物质代谢中发挥重要作用，通过对蛋白质的合成作用能促进生长，且对组织的分化、发育、成熟的作用更为重要，与GH在促进生长发育方面具有协同作用。NS患儿甲状腺功能异常是其生长迟缓的相关因素之一。

NS相关生长迟缓其机制复杂，NS患儿内分泌、骨骼代谢及多种细胞因子发生改变共同作用影响生长发育，各因素相互关联相互影响。NS患儿是否发生生长迟缓还与GC累积剂量及持续时间等多因素相关。HtSDS的变化与GC累积剂量呈负相关。NS相关生长迟缓与年龄相关，青春期身高加速增长开始年龄在男性患儿轻微延迟，而在女性患儿不明显，青春期前减量停用GC治疗在青春期后期可发生潜在的追赶生长。早期发病的NS患儿，女性9岁、男孩11岁后仍接受GC治疗具有更高的HtSDS丢失风险。

预防及治疗

合理用药

NS患儿生长迟缓与GC累积剂量、GC使用时间、复发率相关。规范使用GC、使用免疫抑制剂或生物制剂控制GC累积使用剂量和持续时间、尽早控制NS病情、维持缓解、减少复发、避免长期大剂量使用GC可改善NS患儿生长迟缓情况。研究显示HtSDS随GC治疗时间延长而逐渐下降，接受GC联合免疫抑制剂治疗组与仅接受GC治疗组的患儿相比，有显著较高的平均HtSDS，提示GC联合免疫抑制剂治疗有显著减少生长迟缓的效果。长期使用免疫抑制剂如环磷酰胺可致性腺抑制导致NS患儿青春期发育延迟和骨量减少而影响生长发育。

补充钙剂和维生素D

接受GC治疗的NS患儿应常规预防性补充钙剂和维生素D，强化腰椎骨密度，预防性减少骨折发生和生长迟缓。服用GC患儿补充钙元素，体重<10 kg者：250 mg/d，>10 kg者：500 mg/d，>40 kg者可至1 000 mg/d。GC使用期间需补充钙剂，如膳食中钙摄入太低可延长补钙时间。活动期及缓解期NS患儿常伴血清25羟基维生素D水平降低，GC治疗前后应检测25羟基维生素D，监测25羟基维生素D水平以评价储存状态，指导调整维生素D的使用剂量以维持血清25羟基维生素D>30 mg/L为佳，无骨密度降低的患儿予以预防剂量，GC治疗期间每天补充维生素D 1 000-2 000 IU，伴骨密度降低患儿予以治疗剂量，每日维生素D 2 000-4 000 IU。当伴有肝肾功能异常时可选择活性维生素D，以最小的活性维生素D剂量维持血PTH、钙、磷在合适的目标范围，避免发生高钙血症、高钙尿症。

GH治疗

GH可用于治疗慢性肾功能衰竭相关性生长迟缓，在不影响GC疗效的前提下联合使用重组人生长激素(rhGH)以改善患儿生长迟缓状态，rhGH可对抗GC产生的骨质疏松、蛋白质丢失等不良反应。

国际儿科学杂志, 2017,44(01): 24-31. 

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