鲜红斑痣（port wine stains，PWS）是一种毛细血管的异常扩张，新生儿中发生率为3‰。鲜红斑痣按其发展进程可表现为粉红、红色、浅紫色或深紫色的斑片，扩张后期可发展成为突出于表皮的血管结节。83%的鲜红斑痣出现在头颈部，并沿三叉神经分布。大部分鲜红斑痣是先天性，但创伤或手术也可导致后天获得性鲜红斑痣。

组织学上，鲜红斑痣表现为毛细血管和毛细血管后静脉的扩张，常位于真皮300～600 μm的乳头层和网状层。鲜红斑痣血管直径为10～150 μm不等，最大可扩张至500 μm。鲜红斑痣的病因尚未清楚，研究表明鲜红斑痣血管区域缺少神经元轴突的支配。正常的血管受交感神经支配，交感神经持续地释放低水平的肾上腺素可维持血管的收缩状态。因此，神经元支配的缺陷可导致血管缺乏基准水平收缩，从而使血管逐渐地舒张。有研究表明，三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate, GTP）酶小分子或相关蛋白的改变如编码RAS p21蛋白激活蛋白1（RAS p21 protein activator 1, RASA1）和鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G（q）α亚单位（guanine nucleotide-binding protein G（q） subunit alpha, GNAQα）基因的突变可能与鲜红斑痣发病相关。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）及血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGF-R2）在鲜红斑痣中表达上调，预示VEGF及其受体信号通路可能在其血管扩增和扩展中发挥作用。

鲜红斑痣的常规治疗为激光治疗，因血管中的血红蛋白光波吸收峰值为585 nm。因此，585 nm的脉冲染料激光（pulsed dye laser, PDL）的光能可被血红蛋白有效吸收而转化成热能，受热凝固后导致血管壁坏死，血管破坏。治疗鲜红斑痣的最佳脉冲时间（即脉宽）一般为0.45 ms，因为较短脉宽作用的高效和低副作用。在过去的20年中，更多的治疗方法得以发展，如使用相对较长的585～600 nm波长，更长的脉冲时间，以及表皮冷却等技术，可获得更好的治疗效果，但仍有20%～30%鲜红斑痣对激光治疗无效果。因此，探索其他鲜红斑痣治疗技术如抗血管生成治疗联合激光治疗非常必要。我们对鲜红斑痣不同的激光治疗和激光联合抗血管生成治疗综述如下。

一、脉冲染料激光

脉冲染料激光（PDL）是最常用的鲜红斑痣治疗激光。一般而言，PDL的波长为585～600 nm，治疗鲜红斑痣常用的能量参数一般为：能量密度5～18 J/cm²，脉冲时间0.45～10 ms和光斑5～10 mm。以白炽闪光灯为泵源的PDL近年来已成为鲜红斑痣治疗的一种标准选择。新一代的长脉冲可调式染料激光器（long-pulsed tunable dye laser，LPTDL）与单一波长的PDL相比具有更多优势，如脉冲时间调节范围增加1.5～40 ms，波长范围为585～600 nm。这些特征对于扩张晚期和深部鲜红斑痣血管治疗有意义，因为这些鲜红斑痣血管往往对闪光灯泵浦脉冲染料激光（flashlamp-pumped pulsed dye laser, FPDL）无反应，例如Scherer等报道30例患者中，有13例患者对于LPTDL（波长585～600 nm）的治疗效果优于585 nm PDL。Chapas等用595 nm PDL，1.5 ms治疗后1年，鲜红斑痣平均清除率为88.6%。Liu等用595 nm PDL，3 ms治疗后62.5%患者获得良好的改善，20.7%满意，16.8%不满意。由于血红蛋白对于595 nm波长的吸收低于585 nm，因此，用595 nm PDL激光治疗鲜红斑痣，有必要提高单位面积内的能量（提高能量密度）和长脉冲时间。然而，对于PDL耐受的鲜红斑痣血管，使用更长波长的光源或延长脉冲时间并不能一定获得更好的效果。

对于扩张后期的鲜红斑痣血管，多种技术联合可以成为一种治疗的选择。这种技术先用LPTDL（波长590～600 nm，能量密度7.5～9 J/cm²，脉冲时间1.5 ms，光斑5～7 mm）治疗深部的大血管，然后用FPDL（波长585 nm，能量密度5.5～7.5 J/cm²，脉冲时间0.45ms，光斑7 mm）治疗同一位置表浅血管，获得较满意的结果。

二、脉冲Nd∶YAG激光

1064 nm的长脉冲Nd∶YAG激光与倍频Nd∶YAG激光（532 nm）、PDL、亚历山大激光、二极管激光和强脉冲光（intense pulsed light, IPL）相比具有更深的穿透力。因此，对深部的厚血管，如扩张后期肥大的鲜红斑痣血管，具有更好的效果。Yang等对17例鲜红斑痣患者用脉冲Nd∶YAG激光和PDL治疗进行了比较，发现两种激光都能获得50%～70%的消除皮损效果，但患者更倾向于使用Nd∶YAG激光，因为治疗后引起的紫癜显著性减少。Alster和Tanzi联合使用脉冲Nd∶YAG激光和PDL对25例患者的晚期肥大增生鲜红斑痣血管进行了治疗，48%的患者有中等程度改善（25%～50%），52%患者有一定的改善（1%～25%）。

三、KTP激光

KTP激光是Nd∶YAG激光经过肽氧磷酸钾（Potassium titanyl phosphate，KTP）晶体后，可产生频率倍增而波长减半为532 nm的激光。该激光可对耐受PDL治疗的鲜红斑痣血管进一步治疗，从而进一步减轻皮损。Chowdhury等对30例进行过PDL治疗（平均15.5次），治疗后血管清除率低于50%的患者进行了KTP治疗（能量密度18～24 J/cm2，脉冲时间9～14 ms），发现17%患者的皮损对KTP激光治疗有明显改善（PWS皮损颜色减轻率大于50%），53%患者有轻度改善（PWS皮损颜色减轻率为25%～50%）。有研究在43例患者中比较KTP与FPDL激光治疗，发现44%的患者在KTP激光治疗后（波长532 nm，能量密度5.5～15 J/cm2，脉冲时间5～50 ms，光斑4 mm）有好或很好的效果；FPDL（585 nm，6 J/cm2，0.45 ms，7 mm）在50%的患者中取得同样的效果。联合使用KTP激光和Nd∶YAG激光对PDL耐受性鲜红斑痣治疗，一小部分患者在激光治疗使脉冲时间在2～10 ms时皮损可获得进一步的改善[16]。但与FPDL相比，KTP治疗后瘢痕发生率更高。使用KTP激光进行治疗的患者中，有1%～2%患者出现短暂的色素沉着，色素减退和瘢痕等。

四、亚历山大激光

亚历山大激光（Alexandrite laser）主要用于脱毛治疗，但也可用于血管疾病的治疗。Izikson和Anderson对20例增生肥厚型或PDL耐受鲜红斑痣患者单独使用755 nm亚历山大激光或联合使用PDL进行治疗，3例增生肥厚型鲜红斑痣患者经过亚历山大激光同时结合PDL治疗皮损有明显减轻；12例PDL耐受鲜红斑痣患者皮损有中度减轻，3例患者皮损部分减轻，1例患者皮损对治疗无反应，2例患者治疗出现水疱后产生散在小的增生性瘢痕。McGill等比较PDL、亚历山大激光、KTP激光、Nd∶YAG激光和IPL对PDL耐受患者（平均20次PDL治疗）的治疗效果进行了比较，发现亚历山大激光治疗最为有效，16例患者中的10例有色素减退；但有4例患者出现了色素沉着和瘢痕形成等。因此，亚历山大激光治疗可作为难治性鲜红斑痣的替补方案，但需考虑其的副作用。

五、CO2激光

随着病程的进程，鲜红斑痣中可能发生内皮增生肥厚的血管，并进一步发展成为表面的血管结节。鲜红斑痣血管结节可用Argon激光、CO2激光、PDL和连续波长的Nd∶YAG激光治疗。对20例增生肥厚型和血管结节型鲜红斑痣用连续波长CO2激光进行治疗（能量10 W/cm2，光斑10 mm，1～5次），总体改善率为50%～80%。总之，CO2激光治疗可作为结节型和增厚型鲜红斑痣治疗的一种备选方案，但不是红斑型早期鲜红斑痣的治疗首选。

六、强脉冲光

这些仪器发射多色非相干性的脉冲光，波长500～1400 nm，脉冲持续时间为毫秒。理论上强脉冲光（IPL）比其他激光系统更有治疗效果，因为它可覆盖血红蛋白的吸收光谱577～600 nm范围的波长，并可发射更长波长的光，可达真皮层对真皮网状层血管进行消除。Babilas等比较了IPL，FPDL和LPTDL对鲜红斑痣的治疗效果，发现IPL对鲜红斑痣效果治疗显著性高于IPL和LPTDL。McGill等通过对PDL、亚历山大激光、KTP激光、Nd∶YAG激光和IPL比较也表明，IPL可对一些PDL耐受鲜红斑痣进行进一步的色泽减轻。这些结果均表明了IPL治疗鲜红斑痣的可能性。

七、光动力治疗（photodynamic therapy, PDT）

光动力治疗是一种鲜红斑痣新的治疗方式。其基本原理在于静脉浅病变部分局部注射外源的光基团物质进入至扩张的毛细血管。卟啉前体作为光敏感药物最主要的吸收峰在蓝光和红光之间，另一个小吸收峰在黄光范围。含卟啉衍生物的毛细血管可被适当波长的相干光或不相干光选择性照射。在O2存在下，激活的光敏感分子可导致产生氧自由基，引起毛细血管内的光热和光化学反应，从而破坏血管壁。有研究者用苯丙卟啉衍生物单环酸联合PDL治疗与单独使用PDL相比，联合治疗对鲜红斑痣患者有更好的效果。但也有作者比较口服5-氨基酮戊酸（5-aminolavulinic acid, ALA）联合PDL与单独使用PDL治疗鲜红斑痣，发现两者间差异无统计学意义。因此，虽然PDT提供了一种对鲜红斑痣治疗的选择，但有些临床试验性问题需要解决。例如，如何提高卟啉衍生物在体内的稳定性，从而延长PDL治疗的有效时间。

关于复发率的报道并不相同。Troilius等认为26%的患者在PDL治疗终止后复发（几个月到8年）。其他作者认为，40%～50%患者在PDL治疗2～4年后复发。Michel等对接受最后一次PDL治疗至少有1年的147例患者进行调查，复发24例患者（16.3%）。而10岁以下的患儿治疗后无复发。10年对51例接受PDL治疗的鲜红斑痣患者的回访表明，这些患者皮损区域颜色较以前有明显色泽变深，但是比治疗前皮损的色泽还是有明显的改善。

对激光治疗鲜红斑痣的疗效，不同研究报道的差异较大，可能是由于应用不同的评估标准。其实，如果以完全消除鲜红斑痣为标准，那么现有的激光治疗的平均效果低于10%。正如Nelson博士在2012年全美医学激光与外科协会的年会（ASLMS）上所陈述："激光做了激光所能做的（消除鲜红斑痣血管），而机体做了机体应该做的（使血管再生）。"激光治疗后血管再生是现在临床鲜红斑痣治疗难以取得满意效果的瓶颈。因此，研究激光治疗后鲜红斑痣血管的再生对于鲜红斑痣的治疗具有重大的意义。研究提示PDL治疗后可激活血管生长信号通路。PDL激光对血管的光热效应可引起血管的阻塞，从而导致局部组织的急性缺氧。缺氧将促进转录因子缺氧诱导因子1α （hypoxia-inducible factor-1 alpha, HIF-1α）的稳定不被降解。HIF-1α是一种对氧敏感的关键性调控分子，是血管生长信号通路的起始开关。它能直接结合多种促进血管生长的细胞因子的启动子部位从而促进这些细胞因子的转录。VEGF被认为是血管生成信号通路的最关键的细胞因子。VEGF有3种类型，即分泌型、膜型以及介于两者之间的中间型。VEGF通过与VEGFR2结合而激活其酪氨酸激酶的活性，从而激活血管生成的诸多下游信号通路，例如磷脂酰肌醇（-3）激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin, PI3K/AKT/mTOR）。哺乳动物mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，能有效地介导着加帽依赖型翻译的起始步骤。因此，PDL联合mTOR的抑制剂雷帕霉素，可抑制PDL治疗后鲜红斑痣的血管再生。Tan等[27]对8例鲜红斑痣患者进行了PDL联合口服雷帕霉素（2 mg/d）的效果进行了评估。在皮肤试验区域有1例患者显示出有80%的色斑清除率，PDL结合雷帕霉素明显优于单独使用PDL，并且联合治疗13个月后效果仍非常显著。由于口服雷帕霉素有一定不良反应，并且对儿童应用需非常谨慎。尝试皮肤外用剂型雷帕霉素成为现今抗血管再生研究重点之一。

在中国仓鼠的动物实验模型中，1%外用型雷帕霉素对PDL治疗后的皮肤血管再生有明显的抑制作用，效果可达14 d。1%的外用型雷帕霉素或阿西替尼能部分但非完全地抑制由PDL诱导的VEGF和HIF-1α mRNA和蛋白，以及蛋白激酶B（protein kinase B, PKB）和S6的磷酸化水平的升高。结果表明，外用型的雷帕霉素可有效地抑制PDL治疗后激活的血管生成信号通路，PDL与外用型雷帕霉素结合治疗能作为难治性鲜红斑痣治疗的考虑方案之一。

鲜红斑痣是一种毛细血管和毛细血管后静脉进行性的扩张的一种血管性皮肤疾病。其病理尚不清楚，但文献表明血管缺乏神经系统的轴突支配是其病理生理的一个原因。同时基因突变也是其中的一个可能因素。PDL治疗是鲜红斑痣的标准治疗手段。其他波长、脉冲时间和能量密度的激光治疗仪对鲜红斑痣的治疗提供了有效的辅助和补充。由于PDL治疗后可激活血管生成通路，从而造成鲜红斑痣血管的再生。因此如何同时抑制PDL治疗后鲜红斑痣血管的修复和再生成为当今鲜红斑痣治疗的另一重点。初步临床结果表明，mTOR抑制剂雷帕霉素能取得一定的效果，但不能完全抑制血管生成信号通路。因此，寻找其他更为有效的抗血管生成药物和（或）联合多种抗血管生成药物对PDL治疗后鲜红斑痣的治疗可提供一些新的思路。

来源：中华医学美学美容杂志 2016年第22卷第2期