研究团队整合来自中国、欧洲、北美洲的6个研究队列（CD患者1262例，健康对照332例；总样本量3012例），包括炎症及非炎症活检组织样本，进行跨种族肠道转录组学分析。研究构建了结合基因、异构体及剪接水平特征的分子炎症评分（MIS），用于评估疾病活动度。

为明确遗传因素对上述分子特征的调控作用，本研究纳入4个队列的780万个单核苷酸变异和3万多个肠道转录特征（包括基因表达和转录剪切），采用多变量混合线性回归模型进行数量性状基因座（QTL）定位分析。通过随机效应荟萃分析及异质性检验确定跨种族共享及种族特异性QTL。利用交互模型检测炎症依赖性QTL。整合全基因组关联研究（GWAS）汇总统计、单细胞RNA测序及染色质免疫沉淀/紫外交联免疫沉淀（ChIP/CLIP）数据集等多组学分析，探究其调控机制。

从6个研究队列中共鉴定出15730个基因、3299种异构体及3235个剪接事件。MIS在中国及欧洲CD患者中均与疾病活动度呈显著相关性。QTL定位分析揭示了12026个跨种族共享的遗传调控转录组特征，解释了6%-12%的CD遗传易感性，并为约60%的CD相关GWAS位点提供了调控机制。

富集分析显示，种族特异性QTL的形成主要由等位基因频率差异驱动（P＜2.2×10^-16）。例如，在TNFSF15基因座，G等位基因变异在中国人群中更常见，该变异通过破坏剪接体结合位点导致内含子保留（错误发现率=2.1×10^-4），产生与疾病活动度升高相关的变异转录本。炎症依赖性调控相关遗传信号在肠道上皮祖细胞及免疫细胞中表达最显著，尤其是巨噬细胞和CD4⁺T细胞。

本研究构建了迄今为止最大的跨种族肠道遗传调控图谱，将CD相关GWAS位点与疾病相关组织功能效应相连接。这些发现揭示了种族特异性调控机制及炎症特异性遗传效应，有望推动CD精准诊断及个体化治疗策略的发展。

专家简介

陈旻湖 教授

• 主任医师、博士生导师

• 中山大学附属第一医院消化内科学术带头人，首席专家

• 深圳前海泰康医院院长

• 第十一届中华医学会消化病学分会主任委员

• 第九届亚洲炎症性肠病协会主席

• Journal of Digestive Disease及胃肠病学及肝病学杂志共同主编

• 中华消化杂志、中华炎性肠病杂志副主编

• 主持国家自然科学基金重点项目、国家科技重大专项等国家及省部级科研项目多项

• 在JAMA、Lancet Gastroenterology & Hepatology、Gastroenterology、Gut等杂志发表论文500余篇，其中SCI收录400余篇，主编出版学术著作10余部

• 曾获教育部自然科学奖一等奖、教育部科技进步奖二等奖及丁颖科技奖等多项科研成果奖

专家简介

毛仁 教授

• 中山大学附属第一医院消化科 主任医师、博士生导师

• 中山大学附属第一医院科研与学科建设处副处长

• 世界胃肠病学会（WGO）青年委员会委员

• 亚洲IBD学会（AOCC）继续教育委员会主席

• 欧洲消化病学会官方杂志UEG J (JCR,Q1区)副主编

• 美国CCFA官方杂志Inflamm Bowel Dis编委会成员

• 中华医学会消化病学分会青年学组副组长

• 中华医学会消化病学分会IBD学组秘书

• 中华医学会消化内镜学分会小肠镜与胶囊镜学组委员

• 中国医师协会内镜医师分会小肠内镜学组副组长

• 国自然优秀青年基金获得者、国家重点研发计划课题负责人

• 入选全球前2%顶尖科学家榜单（2022-2024）

报告人简介

胡世贤 教授

• 中山大学”百人计划”青年学术骨干

• 荷兰格罗宁根大学博士

• 荷兰消化医师协会委员

• 广东省微生态医学会委员

• 主持国家自然科学基金、广东省杰出青年基金

• 聚焦消化疾病遗传-肠道菌群研究，代表作 Nat Genet、Nat Commun、Gut、Cell Host Microbe 等