脑转移是乳腺癌的常见转移部位。其中，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性亚型患者发生中枢神经系统（CNS）转移的风险尤高，高达50%的晚期患者受累，且预后较差^[1]。在全身性抗HER2治疗领域，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吡咯替尼已在国内临床实践中广泛应用。然而，对于经吡咯替尼治疗后仍出现疾病进展的脑转移患者，仍缺乏高效的后线治疗方案，成为当前亟待解决的临床难题。

德曲妥珠单抗（T-DXd）作为新一代抗体药物偶联物（ADC），凭借其在DESTINY-Breast系列研究^[2-4]中确立的卓越疗效，已成为晚期HER2阳性乳腺癌标准二线及以上的治疗选择。该系列研究的亚组分析显示，无论患者基线是否伴有脑转移，均能观察到一致的生存获益；此外，有研究报道^[5]，在经其他TKI（如图卡替尼）治疗进展后的HER2阳性脑转移患者中，T-DXd亦展现出令人满意的疗效，共同支持了T-DXd在脑转移及TKI经治患者中的治疗潜力。

然而，该药在“吡咯替尼经治”这一特定临床场景中的疗效与安全性，特别是针对中国患者群体的数据，仍缺乏充分证据。为此，一项发表于《Scientific Reports》的研究^[6]对15例此类患者进行了回顾性分析，旨在为我国临床实践提供真实世界的循证医学证据。

患者特征

2021年4月至2023年7月期间，共纳入了15例既往接受过吡咯替尼治疗并出现疾病进展的HER2阳性脑转移乳腺癌患者。15例患者的中位年龄为51岁（范围：32-66岁），5例患者激素受体呈阳性。共有14例患者同时存在颅外转移和颅内转移。转移部位的中位数为5个（范围：1-6）。在转移性疾病阶段接受T-DXd治疗前，既往治疗线数的中位数为6线（范围：2-11）。所有患者均既往接受过曲妥珠单抗和吡咯替尼治疗，13例患者（86.7%）接受过帕妥珠单抗，9例患者（60%）接受过T-DM1。

在确诊脑转移后，13例患者（86.7%）接受了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，8例患者（53.3%）接受了吡咯替尼治疗，5例患者（33.3%）接受了T-DM1治疗。在确诊脑转移后、接受T-DXd治疗前，抗HER2治疗线数的中位数为2线（范围：0-5）。

疗效

截至2023年9月，中位随访时间为8.6个月（范围：2.1-23.3个月）。5例患者继续接受T-DXd治疗，10例患者因疾病进展中止治疗，其中6例出现颅内和颅外同时进展，4例仅出现颅外进展。8例患者（57.1%）因乳腺癌进展死亡。中位CNS-PFS为7.4个月（95% CI 6.1-8.8个月）（图1A），伴有颅外病灶和所有病灶患者的中位PFS均为6.4个月（95% CI 4.4-8.3个月）（图1B），中位OS为9.8个月（95% CI 5.9-13.8个月）（图1C）。

图1 K-M分析 (A) 15例患者的CNS-PFS(B) 伴有颅外/全部病灶患者的PFS (C) 15例患者的OS

在研究纳入的15例患者中，9例有可评估的颅内病灶，14例有可评估的颅外病灶。颅内、颅外和总体病灶的客观缓解率分别为33.3%（3/9）、71.4%（10/14）和73.3%（11/15），而颅内、颅外和总体病灶的临床获益率分别为53.3%、66.7%和73.3%。颅内病灶、颅外病灶和总体病灶的中位至缓解时间分别为1.5个月、1.4个月和1.6个月，而中位缓解持续时间分别为4.9个月、5.7个月和6.0个月（图2）。

图2 肿瘤反应。(A) 15例患者颅内和颅外靶病灶相对基线最佳变化的瀑布图 (B) 15例患者无进展生存期的游泳图

治疗中出现的不良事件（发生率≥5%）如表1所示，其中大多数为1/2级，因此可控。发生率>5%的3级或以上不良事件包括白细胞减少症（20.0%）、中性粒细胞减少症（13.3%）、血小板减少症（6.7%）和恶心（6.7%）。特别关注的不良事件——间质性肺病或肺炎，在2例患者（13.3%）中发生，且均为1级。2例患者因2级恶心和呕吐而降低了T-DXd的剂量。

表1 发生率≥5%的治疗中出现的不良事件（n = 15）