导读
近年来，抗体偶联药物（ADC）在肿瘤治疗领域取得了显著进展，但该类药物在开发过程中仍面临多方面的挑战，涉及靶点选择、连接子设计、载荷优化、耐药性管理以及生产工艺复杂性等核心环节。目前，ADC的开发在很大程度上仍依赖经验性的试错，导致临床前与临床阶段的失败率较高，不仅拖慢研发进程，也限制了治疗效果的进一步提升。近年来，人工智能（AI）极大地改变了药物研发的方式，尽管AI在ADC开发中的应用尚处于早期阶段，但近期研究已清晰展现其可行路径与巨大潜力。基于此，一项发表于《NPJ Precis Oncol》期刊的综述系统梳理了AI在ADC开发中的应用现状。本文特整理该综述的核心内容，以飨读者。
AI在ADC靶点识别中的应用
肿瘤抗原的精准识别是ADC药物开发的基础性步骤，从根本上决定了治疗的特异性、疗效和安全性。
AI驱动的高通量靶点发现平台
现代AI平台能够实现更深度的数据整合与更复杂的模式识别。例如，RADR®AI平台通过处理多组学及免疫组化（IHC）数据，识别出82个优先靶点。这一计算方法的有效性得到了支持：其列表中包含22个已在临床前或临床环境中得到验证的抗原（如HER2和NECTIN4）。
AI驱动的抗原异质性与功能表征
除了初步识别靶点之外，AI还为评估ADC靶点的功能适用性提供了强大工具。利用AI驱动的单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组数据分析，可以对肿瘤异质性进行深入解析。无监督聚类算法和深度学习模型能够识别不同的肿瘤亚群及其独特的抗原表达谱，这有助于深入理解靶点的空间靶向潜力，并为制定克服耐药性的策略提供依据。
利用AI整合真实世界数据与文献证据
自然语言处理技术能够从文献中整合分散的证据片段，共同构建更充分的依据，推动对这些靶点的深入研究。这种方法已被证实能有效发现或凸显那些虽表达频率可能较低、却具有重要临床意义的靶点。例如，B7-H4正逐渐成为三阴性
AI在抗体工程中的应用
抗体是ADC发挥功能的关键组成部分，而AI正将其设计从漫长、经验驱动的过程转变为更理性、更具预测性的工程。
AI加速抗体结构预测与亲和力优化
AlphaFold2和RoseTTAFold等结构预测工具能够高精度地建模完整的抗体结构。这些模型能够通过构象优化和环区工程来提升抗体对EGFRvIII、HER3等靶点的亲和力。除结构建模外，像DeepAb这样的深度学习工具还能预测可增强结合亲和力的特定CDR突变，同时保持抗体特异性。例如，据报道，基于DeepAb指导的优化使一种抗溶酶体抗体的亲和力提高了十倍以上。
AI支持Fc工程和抗体可开发性评估
AI可用于支持Fc结构域的改造，并助力抗体成药性的评估。治疗性抗体的Fc结构域可通过修饰调控免疫效应功能、延长血清半衰期。AI模型还能预测抗体组分与意外蛋白质或组织发生潜在脱靶结合的可能性。通过分析抗体序列和结构，结合已知蛋白质相互作用及组织表达谱数据，这些模型可标记出具有较高不良交叉反应风险的抗体。此外，通过学习历史临床前和临床数据，AI模型还可被训练用于预测ADC通常相关的特定毒性。
AI引导的工作流程能够补充实验设计环节，并实现ADC的规模化优化
在设计ADC的抗体组分过程中，其中一个挑战在于抗体成分无法被独立优化，其性能与连接子和有效载荷的理化性质紧密相关。AI可用于预测偶联后的成药性特征，包括预测载荷诱导的疏水性对溶解性、热稳定性及聚集风险的影响。此外，免疫原性也是ADC开发中的一个关键点，研究人员已开发相关AI工具用于预测免疫原性潜力，如治疗性抗体的位点特异性免疫原性（SITA）能精准识别可用于人源化改造的潜在突变位点。这一能力支持研发人员制定合理的人源化策略，在降低抗药物抗体产生风险的同时，确保抗体药效不受影响。
AI用于ADC中连接子-有效载荷的优化
连接子与有效载荷构成了ADC的功能核心，共同决定了其药效、释放机制和安全性特征。AI既能提供用于新化学实体发现的生成式模型，也能构建预测框架，以平衡药效、稳定性与整体成药性之间微妙的相互作用。
AI用于有效载荷优化的分子生成模型
AI驱动的分子生成模型正逐渐应用于新型载荷结构的从头设计，这类新型载荷结构具备理想的理化性质与药理学特性。例如，MolGPT和ChemBERTa模型已被探索用于生成新型有效载荷类似物，并预测该类似物能否提升细胞毒性、改善水溶性并降低脱靶风险。除生成新有效载荷外，AI辅助的逆合成规划与基于结构的性质预测也正越来越多地应用于可裂解连接子的设计。
有效载荷-抗体相互作用及细胞内动力学的预测建模
AI在预测所选有效载荷和连接子对完全偶联后的ADC的生物物理及药代动力学特性的影响方面展现出重要价值。此外，AI还可用于模拟药物抗体比（DAR）异质性的影响。传统偶联方法会产生不同DAR值的混合物，而定点偶联方法则能产生更均一的产物，AI可用于预测异质性混合物与均质ADC在药代动力学及毒理学特性上的差异。
运用强化学习与迁移学习进行多目标优化
优化ADC的连接子-有效载荷系统，通常会涉及多个相互冲突的目标，包括在最大化细胞毒性的同时最小化脱靶毒性；在维持血浆稳定性的同时确保快速的细胞内释放；以及在偶联后保持抗体的可开发性。而采用多目标强化学习和迁移学习的AI框架可用于解决这一多目标优化问题。
AI在ADC药代动力学或毒性建模中的应用
由于ADC的模块化结构和复杂的体内行为，因此预测其吸收、分布、代谢、排泄与毒性特性具有一定挑战性。而AI正通过深度学习架构与多模态数据整合来应对这些挑战。相关先进模型不仅提升了药代动力学预测的准确性，也为器官特异性毒性预测提供了新思路，同时增强了模型的机理可解释性。
AI正在深刻改变ADC的药代动力学与毒性建模方式，使其能够针对多项关键指标，实现更精准、可扩展且基于机理认知的预测。深度学习方法、图模型及多模态框架特别适用于处理ADC的模块化复杂性与异质性本质；而如Transformer等先进架构，则为提高模型可解释性、支持灵活设计探索开辟了前景广阔的路径。随着经过人工校准的ADC专属药代动力学与毒性数据集的不断扩充，以及社区驱动的基准测试倡议日益增多，这些由AI赋能的模型将在ADC的临床前评估、候选药物优选，乃至最终推动下一代ADC成功实现临床转化的过程中，发挥越来越核心的作用。
AI在ADC临床前与临床开发中的应用
尽管ADC发展迅猛，但其临床转化仍面临严峻挑战，这主要受限于其狭窄的治疗窗口和复杂多变的药理学特性。与在小分子药物等领域的成熟应用相比，AI在ADC临床开发中的应用尚处于相对早期的阶段。这主要是因为ADC具有独特的失效模式，如旁观者毒性、有效载荷脱靶释放及复杂的耐药机制。因此，需要开发全新的、定制化的AI模型来应对。目前，AI已开始在ADC临床开发中发挥重要的作用，其在疗效预测、患者分层、剂量优化和试验模拟等方面均展现出应用潜力，有助于提升决策效率、推动治疗个性化并可能降低开发成本。尽管AI在数据标准化、模型可解释性与监管验证等方面仍存在一些挑战。但早期应用表明，从小分子开发项目中汲取的经验教训经过仔细调整后可以应用于ADC领域。而数字孪生、生物标志物发现与真实世界数据整合等技术的持续进展，将进一步提升AI对ADC临床转化的推动作用。
参考文献：
Lu Y, Huang W, Li Y, et al. Leveraging artificial intelligence in antibody-drug conjugate development: from target identification to clinical translation in oncology. NPJ Precis Oncol. 2025;9(1):374. Published 2025 Nov 21.
审批编号：CN-175665
有效期至：2026/12/22
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